本 期 目 录


药物警戒

美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险... - 1 -

美国警告睾酮和其他合成雄激素类固醇的滥用和依赖相关风险... - 1 -

加拿大发布双膦酸盐导致颌骨坏死的风险因素... - 2 -

加拿大警示去氧肾上腺素与对乙酰氨基酚的药物相互作用... - 3 -

专题讨论

ACC2017：FOURIER 研究公布阳性结果 继续降低 LDL-C 仍有获益... - 4 -

综述进展

【综述】伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病中的应用... - 6 -


药物警戒



美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险

2016年12月14日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息，在小于3岁儿童和孕晚期女性手术或其他操作过程中重复或长时间使用全身麻醉和镇静药品可能影响儿童大脑发育。

麻醉和镇静药品对需要接受手术或其他疼痛性和应激性操作的婴儿、儿童和孕妇必不可少，尤其当需及时进行手术的危重疾病时,而且未经处理的疼痛可能对儿童及其神经系统发育造成伤害。

自1999年发表了有关全身麻醉和镇静药品对大脑发育潜在不良反应的首项动物研究结果以来，FDA一直在评估该类药品对儿童大脑发育的潜在风险，并在2007、2011和2014年分别召开了咨询委员会会议，还与国际麻醉研究协会（IARS）开展了一项名为SmartTots的合作（减轻小儿麻醉药品相关神经毒性的策略），以协调和资助该领域的研究。

与动物研究一致，近期的人类研究结果表明，婴儿或学步儿童相对短时间单次暴露于全身麻醉和镇静药品不太可能对其行为或学习产生不良影响，但还需更多研究来解释早期暴露该类药品如何影响儿童大脑发育，并为幼儿和孕妇使用提供其他安全信息。

为充分告知公众全身麻醉和镇静药品的潜在风险，FDA要求在该类药品的说明书加入警告内容，并将继续监测其在儿童和孕妇中的应用风险。

医务人员应权衡幼儿和孕妇应用麻醉的获益与潜在风险，尤其是在3岁以下儿童中进行超过3小时的手术或需要多次操作时，并与患儿父母、监护人和孕妇沟通使用麻醉和镇静药品的获益/风险和合适时间。

孕妇以及患儿父母和监护人应通过与医务人员交流，了解麻醉对大脑发育的潜在风险，以及在不危害孕妇及患儿健康的情况下适当推迟手术的时机。

（FDA网站）


美国警告睾酮和其他合成雄激素类固醇的滥用和依赖相关风险

2016年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准睾酮类药品在说明书警告中以及药物滥用和依赖部分中加入新的信息，纳入已发表文献提到的新的安全性信息，以及病例报告中关于睾酮和其他合成雄激素类固醇（AAS）滥用和依赖的相关风险。

1990年公布的合成类固醇管制法案将AAS（包括睾酮）归入受控物质法案的计划表III。成人和青少年（包括运动员和健美运动员）都可能滥用睾酮和其他AAS。滥用睾酮时通常剂量高于常规处方剂量，并且通常与其他AAS联合使用，可引发严重的安全性风险，累及心脏、脑、肝脏、内分泌系统和精神健康。报告的严重不良事件结局包括心脏病发作、心力衰竭、脑卒中、抑郁、敌意、侵略性、肝毒性和男性不育。滥用高剂量睾酮的个体还报告有戒断症状，例如抑郁、疲倦、易激惹、食欲减退、性欲下降和失眠。

新警告会提醒医生滥用睾酮的可能性以及严重不良结局，尤其是睾酮／AAS滥用均报告过的心脏和精神健康相关事件。除了新警告，还修订了所有睾酮说明书，在滥用和依赖章节纳入睾酮／AAS滥用和依赖相关的不良结局信息，在警告和注意事项章节添加信息提醒医生在怀疑滥用时测量血清睾酮水平的重要性。

睾酮药品是FDA批准的激素替代疗法，适用于某些医学状况导致睾酮水平较低的男性患者。这些医学状况包括遗传问题、化疗或感染损伤睾丸导致睾丸无法产生睾酮等。

（FDA网站）


加拿大发布双膦酸盐导致颌骨坏死的风险因素

2016年11月25日，加拿大卫生部根据审核结果发布信息提示，使用双膦酸盐引起的颌骨坏死为已知风险，但在使用静脉用双膦酸盐产品后颌骨坏死的风险更高，尤其是癌症患者。

在加拿大，双膦酸盐是一种强化骨骼的药物，用于治疗各种骨骼相关疾病，包括骨骼强度削弱和脆性增加（骨质疏松症）；骨骼生长过大和薄弱（骨骼的Peget病）；癌症扩散至骨骼（骨转移）；癌症引起血液中钙水平升高（恶性肿瘤引起高钙血症）；以及血细胞（浆细胞）癌（多发性骨髓瘤）。目前加拿大已经上市的双膦酸盐制剂包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐的口服制剂，帕米膦酸盐、唑来膦酸盐的静脉给药制剂；以及氯膦酸二钠的口服及静脉给药制剂。

加拿大卫生部因收到欧洲药品管理局（EMA）对唑来膦酸不良反应报告的审查结果后，启动了对双膦酸盐用途和颌骨坏死已知风险潜在影响因素的安全性审查工作。颌骨坏死表现为颌骨强度逐渐削弱，直至骨细胞最终死亡。有许多因素会导致个体颌骨坏死的风险升高，例如放射治疗、使用某些药品、牙科状况和操作，以及其他医学状况（例如糖尿病、红细胞计数下降、免疫系统减弱）。评估资料显示，加拿大卫生部收到125份使用双膦酸盐产品后颌骨坏死的加拿大报告。在癌症患者中的颌骨坏死报告比较常见；文献资料中发现使用双膦酸盐的颌骨坏死风险升高，与口服制剂相比，静脉用药制剂致颌骨坏死风险更高。剂量增加及疗程延长也会增加颌骨坏死风险。评估中也考虑了引起颌骨坏死的其他风险因素，包括牙科状况和操作，放射治疗，医学状况，如正常红血细胞减少（贫血）或凝血功能受损的出血性疾病（凝血障碍疾病）等。所有双膦酸盐的产品信息均包括颌骨骨质丢失风险的警告，但不同药品之间风险描述的方式存在差异。根据评估结果，加拿大卫生部认为，与口服剂型相比，使用静脉用双膦酸盐后颌骨坏死风险更高，尤其是癌症患者。

加拿大卫生部将与生产厂家合作，更新双膦酸盐产品在加拿大的产品安全性信息：静脉用制剂产品要求反映颌骨坏死的风险增加，包括如治疗期间发生颌骨坏死，则需要停止双膦酸盐治疗；口腔开放性伤口尚未愈合的患者应推迟使用双膦酸盐。所有制剂均应提及在颌骨坏死中发挥作用的其他影响因素。产品信息更新后，加拿大卫生部也将在《Health Product InfoWatch》中发出公告。


（加拿大卫生部网站）


加拿大警示去氧肾上腺素与对乙酰氨基酚的药物相互作用

基于欧洲药品管理局发布的一份关于去氧肾上腺素与对乙酰氨基酚因药物相互作用可能存在潜在风险的报告，加拿大卫生部启动了一项安全审查。有关的信息提示，高血压或心脏病患者如果同时服用这两种药物更容易发生去氧肾上腺素的副作用，因为药物相互作用会导致体内去氧肾上腺素水平升高（生物利用度增加）。

通过此次审查发现，加拿大共有66种含有这两种成分的非处方药品在市场上销售，用于治疗普通感冒、流感和过敏症。其中去氧肾上腺素用于治疗充血，对乙酰氨基酚用于缓解疼痛和降低体温。所有这些产品仅供成人和12岁以上儿童使用。所有含去氧肾上腺素的非处方药物的标签均必须包括警告声明“如果您患有心脏病、高血压、甲状腺疾病或糖尿病，请在使用前询问医生”。

安全性审查发现，加拿大有1份可能因去氧肾上腺素和对乙酰氨基酚药物相互作用引起血压升高的报告，且已经对其进行进一步评估。该患者一直服用对乙酰氨基酚-去氧肾上腺素复方制剂，还服用了另一种治疗原患高血压病的药物。然而，在调整降血压药物后血压恢复正常，没有再出现血压相关副作用。另有1篇关于患者30天内服用了多种含去氧肾上腺素的治疗咳嗽和感冒药物发生脑出血的文献报告。但因每种药品均有多种成分，而患者又同时使用了多种治疗咳嗽和感冒的药物，无法确认这起事件是否由去氧肾上腺素和对乙酰氨基酚相互作用引起。总体来看，加拿大卫生部审查的安全性数据均缺乏相关信息，无法判断这些副作用是否由去氧肾上腺素和对乙酰氨基酚的药物间相互作用引起。

加拿大卫生部安全性审查的结论认为，有证据显示对乙酰氨基酚和去氧肾上腺素的药物间相互作用可能导致体内去氧肾上腺素浓度升高。然而，没有证据显示这种相互作用会导致健康消费者面临显著风险。某些人群由于既往的健康问题，发生去氧肾上腺素副作用的风险可能更大，但是这项警告已经列在这些产品的标签内。加拿大卫生部将发布《Health Product InfoWatch》文章，帮助医护人员和消费者提高对药物相互作用的了解。加拿大卫生部将继续监测去氧肾上腺素和对乙酰氨基酚复方制剂等非处方药的安全性，以便发现潜在危害并对其进行评估。


（加拿大卫生部网站）


专题讨论

 

ACC2017：FOURIER 研究公布阳性结果 继续降低 LDL-C 仍有获益

当地时间 3 月 17 日上午，在美国心脏病学会第 66 届科学年会（ACC2017）上，Late-breaking Clinical Trial Session 拉开序幕。作为首个应用 PCSK9 抑制剂的临床终点试验，备受瞩目的 FOURIER 研究公布了详细结果，该研究同步发表在 NEJM 上。

该研究纳入 2013 年 2 月至 2015 年 6 月来自 49 个国家共 27564 例患者，对既往存在心肌梗死（MI）、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病（PAD）以及在优化他汀治疗基础上 LDL-C ≥ 70 mg/dL 或 非 HDL-C ≥ 100 mg/dL 的受试者进行 1：1 随机对照研究。

此前，已有消息提到 FOURIER 研究主要终点（心血管死亡、心梗、卒中、因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建）与关键性二级终点（心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中）均达到阳性结果。（可点此查看《ACC 重磅｜ FOURIER 研究首次证实 PCSK9 抑制剂可减少心血管终点事件》）。那么详细结果究竟如何？

1. LDL-C 降幅达 59%

对比安慰剂组，Evolocumab 组的 LDL-C 降幅达到 59%，降幅绝对值 56 mg/dl，且效果持续。其中，Evolocumab 组 LDL-C 中位数为 30 mg/dl，IQR 为 19～46 mg/dl。

2. 降低心血管结局风险

研究结果提示，Evolocumab 组的主要终点下降 15%，心血管死亡、心梗及卒中发生率下降 20%。在高强度他汀治疗、低 LDL-C 的患者中仍有持续获益。该组一年后的心血管死亡、心梗和卒中发生率降低了 25%。

3. 安全性及耐受情况好

糖尿病及神经认知问题等不良事件的发生率与安慰剂组相似，停药率低且不高于安慰剂组。

因此，研究结论指出，对于已知的心血管疾病患者，在他汀治疗时应用 PCSK9 抑制剂 evolocumab 可安全且显著地降低主要心血管事件。此外，将 LDL-C 降至现有目标值以下仍有获益。


郭艺芳教授点评

针对 FOURIER 研究结果，河北省人民医院郭艺芳教授在点评中指出，作为首项关于 PCSK9 抑制剂的随机化临床终点试验，FOURIER 的阳性结论固然令人振奋，但短期内该结果对降胆固醇治疗格局不会产生显著影响。迄今为止，他汀仍然是研究证据最为充分、效价比最优的降胆固醇药物。与之相比，PCSK-9 抑制剂的临床研究证据尚有待进一步积累。

其次，虽然 FOURIER 研究证实 PCSK9 抑制剂在显著降低胆固醇水平基础上有效减少主要临床终点事件的发生率，但因其价格问题及获批适应证的限制，其应用范围仍将限于经他汀与依折麦布等常规药物治疗后胆固醇仍不能达标的患者或者胆固醇严重增高的家族性高胆固醇血症患者。

实际上，FOURIER 研究取得阳性结论，最大的科学价值在于论证了降胆固醇是患者获益的根本机制，进一步夯实了胆固醇理论。与此同时，本研究也证实将 LDL-C 降至很低的水平（0.78 mmol/L）是安全的。

另外，此前应用依折麦布所完成的 SHARP 研究与 IMPROVE-IT 研究虽然得出阳性结论，但由于研究本身所固有的一些缺陷，部分学者对该药的临床应用价值持怀疑态度。FOURIER 研究结果将胆固醇理论夯实，有力论证了降胆固醇是患者获益的根本机制，为联合应用他汀和依折麦布提供了更多理论依据。


葛均波院士解读 FOURIER 研究 LDL-C 水平是否越低越好？

FOURIER 研究是今年第 66 届 ACC 科学年会的最主要进展之一。在 FOURIER 研究公布前，根据已知的调脂或降脂治疗对心血管事件的影响，即可初步预测在降脂同时将出现心血管事件的降低。该研究原计划在 2018 年公布最终结果，但目前随访平均 23 个月后即公布阳性结果，证实其确对血管综合事件有降低作用。在既往部分 2 期临床研究中已证实，PCSK-9 抑制剂在原有降脂基础上可使 LDL-C 水平降低 60% 左右。而本次 FOURIER 研究中也得出类似结果，较之对照组，Evolocumab 组的 LDL-C 降幅达 59%，并显著降低了主要心血管事件的发生。

数年前，我们对血脂的认识是「The Lower The Better（越低越好）」。葛院士 4 年前曾撰文探讨 LDL-C 究竟降到多少才是治疗靶点。从 2002 年 REVERSAL 研究公布，到后来 ASCOT-LLA 研究及一系列研究的公布，均提示其不仅在原来调脂基础上带来心血管事件的降低，而且是 LDL-C 水平越低，所带来的临床获益越大。过去将 LDL-C 的目标定为 80 mg/dl，后来逐渐降为 70 mg/dl，乃至 60 mg/dl。那么是否 LDL-C 水平越低越好呢？当时尚缺乏科学证据支持，PSCK9 抑制剂的上市为此提供了一个新证据。

1 年前，葛院士在 Cardiology Plus 杂志上撰文分析白人、穆斯林、亚洲人以及南美洲居民的血脂情况，即发现无论母亲的血脂水平多高，新生儿的 LDL-C 水平都在 35 mg/dl 左右。当时提出假设：由于新生儿是没有动脉粥样硬化的，将 LDL 水平降至新生儿水平是否就是合理水平呢？在 FOURIER 研究中，LDL-C 水平最低降至 19 mg/dl，虽然平均 LDL 水平要高于 19 mg/dl，但对于 LDL 水平降至 19 mg/dl 的患者未发现其带来的负面作用。那么是否可以得出结论：LDL-C 水平越低越好？

理性看来，下此结论还为时尚早。因为 FOURIER 研究入组均为高危患者，80% 以上有过心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病等等。对于这些临床高危患者，似乎 LDL-C 水平越低，获益越大。

曾有部分学者分析过 JUPITER 研究结果，该研究中部分患者的 LDL-C 水平在 30 mg/dl 以下，而在对比后发现 LDL-C 水平降至 30 mg/dl 以下所带来的益处比 LDL-C 水平在 30 mg/dl 以上更大。目前还未有人分析过 LDL-C 水平降至 35 mg/dl 与 36 mg/dl 的具体区别，或是降至 35 mg/dl 与 30 mg/dl 的差异之处，这些可能需要更大的样本量。

那么，对于无动脉粥样硬化的正常人，是否也应该把 LDL-C 水平降到这么低？目前结论未知。但可以明确的是，无论是对于急性冠脉综合征患者，还是有陈旧性心肌梗死和心血管事件的患者而言，均应强化降脂水平，这将带来进一步获益。而这点或将对未来指南制定产生一定影响。

（来自丁香园网站）

综述进展




【综述】伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病中的应用
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，淋巴细胞在骨髓、淋巴结，血液，脾脏、肝脏及其他器官聚集。大多数病例为B细胞的克隆性增殖（即B-CLL），极少数为T细胞表型（即T-CLL）。随着对CLL发病机制的深入认识以及靶向药物的发展，越来越多的新药逐步被批准应用于CLL的治疗和临床研究中。本文将详细讨论布鲁顿酿氨酸激酶抑制剂（伊布替尼）在这种疾病中的临床应用。


一、BCR信号通路与BTK抑制剂Ibrutinib

BCR由膜表面免疫球蛋白（SmIg）和CD79a/CD79b异源二聚体组成，SmIg能够识别、结合抗原，CD79a/CD79b则参与信号的转导，是CLL细胞生存的驱动因素。

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’styrosine kinase，BTK）是 BCR 通路的关键酶，属于非受体型酪氨酸激酶Tec家族，其表达于造血细胞中，尤其是B细胞，在T细胞或正常浆细胞中不表达。BTK在B细胞受体信号转导中起关键作用，帮助促进CLL细胞的生存和增殖。

Ibrutinib（伊布替尼）是第一个针对BTK的共价激酶抑制剂，通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地结合形成共价键，高效、高选择性、不可逆地抑制BTK激酶及其下游的信号通路。研究发现伊布替尼可抑制B细胞受体下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）和细胞外相关激酶1/2（ERΚ）的磷酸化，下调NF-κB信号通路，并显著抑制CLL肿瘤细胞活化、增殖和迁移。

具体的作用机制包括：①抑制NF-κB，诱导白血病细胞凋亡；②抑制整合素，抑制细胞的黏附功能；③抑制细胞因子和趋化因子的分泌，如CXCR4、CXCR5，阻断与组织微环境的细胞因子网络，阻止细胞迁移或归巢，同时还能促使淋巴结中的肿瘤细胞向外周血转移，从而失去肿瘤细胞赖以生存的微环境。


二、伊布替尼在CLL中的临床研究及应用

伊布替尼在治疗复发/难治性CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤（[SLL]，包括高危临床和遗传学特征）时显示出高缓解率。早期发表于NEJM上的一项Ib/Ⅱ期研究显示，分别使用每日一次420 mg或840mg的伊布替尼治疗复发/难治性CLL，总反应率（ORR）均71%，部分缓解率（PR）分别为20%和15%。随访26个月，预计无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为75%和83%。疗效与治疗前的临床和遗传学危险因素包括疾病晚期、既往接受方案数及17p-等均无关。伴p53缺失患者的26个月时的预计PFS和OS显著优于先前接受过的其他治疗；更惊奇的是，传统治疗预后差的U-IGHV者较突变者起效更快、疗效更好，与既往基础研究一致，这进一步证明了BCR通路在U-IGHVCLL发病中发挥更重要的作用。治疗过程中不良反应较少，主要为1/2级一过性腹泻、疲乏和呼吸道感染等。

Byrd等报道了一项纳入116例年龄超过65岁的CLL患者经伊布替尼治疗后的试验结果。受试者包括31例初治患者、61例复发/难治患者和24例伴高危因素的患者，中位随访时间分别为16.6、17.3和10.3个月， ORR分别为71%、67%和50%。初治和复发/难治患者22个月的PFS分别为96%和76%，OS分别为96%和85%。

另外，一项全球多中心、随机化的Ⅲ期试验比较了伊布替尼与苯丁酸氮芥治疗老年初治CLL/ SLL患者的疗效。中位随访18.4个月。结果显示，与苯丁酸氮芥组相比，伊布替尼组的PFS及OS较高，并且淋巴结缩小超过50%及脾脏缩小者比例也明显更大，不良反应所致的终止治疗者比例更低。该研究结果提示伊布替尼对合并有不良预后因素的老年初治CLL/SLL患者安全有效，有望成为该类患者的一线治疗方案。

伊布替尼初治会伴有淋巴细胞增多，同时常伴淋巴结/脾缩小。原因不是疾病进展，而是由于药物的独特的作用机制，将CLL细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外周血。然而，治疗388〜868天后部分患者出现耐药，主要系BTK的C481S突变导致与伊布替尼的结合由不可逆转为可逆性结合，耐药患者大多伴复杂核型及P53基因缺失。

Burger等报道了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL的Ⅱ期临床试验结果，39例可评估患者的ORR为95%。20例伴17p-或TP53突变患者的ORR为90%，18个月的PFS和OS分别为78%和84%，主要的不良反应是感染。该研究表明，伊布替尼联合治疗较单药治疗明显提高了早期反应率，同时证实伊布替尼联合利妥昔单抗治疗伴高危因素CLL患者安全有效。

另外，研究人员探讨了伊布替尼联合奥法木单抗治疗复发/难治+高危组CLL的疗效。根据药物的应用顺序分为伊布替尼为主导联合奥法木单抗组、两药同时应用组及奥法木单抗为主导联合伊布替尼组。结果显示，伊布替尼为主导联合奥法木单抗组显示出显著获益（，ORR为100% vs 79% vs 71%，12个月PFS为89% vs 85% vs 75%）。因此，研究越来越着重于探讨伊布替尼早期用药和联合用药，以获得更好的反应率和更长的生存期。

另外，最近多中心回顾性研究显示，178例因各种原因终止BCR激酶抑制剂（KI）治疗的患者中：143例应用伊布替尼，35例Idelalisib，中位PFS及OS分别为10.5个月和29个月，且最初的KI选择对PFS或OS无影。同时，研究人员也分析了进行KI切换（伊布替尼→Idelalisib或Idelalisib→伊布替尼）的患者，ORR 50%，SD 30%；其中，伊布替尼→Idelalisib的患者ORR为28%，治疗中位时间为4个月，SD 45%；而Idelalisib→伊布替尼患者的ORR为64%，治疗中位时间为7.5个月，SD 23%；但KI切换未影响PFS或OS率。在用药方面，Idelalisib比伊布替尼出现了更多的剂量调整以及中断用药情况。

三、结语

伊布替尼为口服药、副作用小、疗效好且受不良预后因素影响小，特别适合老年、有较多并发症及难治、高危患者，为符合CLL疾病特点的理想药物。最常见的不良反应是轻度腹泻、恶心、疲劳、上呼吸道感染、呕吐、皮疹、呼吸困难、水肿，呈自限性、不需要任何干预性治疗。伊布替尼通常不会引起骨髓抑制。2013年7月，FDA批准伊布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL），随后又批准伊布替尼用于治疗先前至少接受过1种药物治疗且病情继续进展的CLL以及伴17p缺失的高危CLL。

伊布替尼不可逆地抑制BTK，从而抑制肿瘤细胞的生长并促进其凋亡，已成为B细胞恶性肿瘤治疗的新选择。该药耐受性好，不良反应发生率低，是血液肿瘤治疗方法的重大进步。后期应进一步探讨其疗效持续时间、有效的联合方案、耐药性、长期用药安全性等，进而获得更多数据来优化伊布替尼治疗组合，进而为血液肿瘤患者提供更好的治疗选择。