针刺感或刺痛感、意识模糊和幻觉。医务人员在患者发生严重不良反应时，应立即停止全身性氟喹诺酮类药品治疗，并改用其他非氟喹诺酮类抗菌药品以完成患者的疗程。  

  （美国FDA网站）

美国更新全身用氟喹诺酮类药品的说明书警示其致残风险

  2016年7月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准更新全身用氟喹诺酮类（即口服或注射给药）抗菌药物的说明书，警示这些药物与发生肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统的致残性永久性副作用相关，这些副作用可同时发生在同一患者身上。FDA将上述风险更新至说明书的黑框警告中，以警示这些严重安全性问题，同时也更新了说明书的警告、注意事项以及用药指南部分。目前美国上市的氟喹诺酮类药物包括莫西沙星、环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。

  此次说明书修订之前，氟喹诺酮类抗菌药物的说明书中已有关于肌腱炎、肌腱断裂以及重症肌无力加重的黑框警告，还包括关于外周神经病变和中枢神经系统作用风险的警告。氟喹诺酮类抗菌药物导致的其他严重风险在说明书中均有描述，如心脏、皮肤及超敏反应。继FDA于2013年经过评估增加了不可逆外周神经病变的警告之后，FDA又评估了相对健康的患者接受全身用氟喹诺酮类抗菌药物治疗后发生两个或多个系统的致残性永久性副作用的上市后报告。由于急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性加重及非复杂性尿路感染患者使用氟喹诺酮类抗菌药物的严重不良反应风险通常超过患者的获益，FDA认为上述适应证仅在无其他治疗方案时可使用氟喹诺酮类抗菌药物。对于某些严重细菌性感染，氟喹诺酮类抗菌药物的获益依然大于风险，该类药物仍可继续作为一种治疗选择。

  患者使用氟喹诺酮类抗菌药物期间如发生任何严重副作用，请立即联系医务人员。严重副作用的体征和症状包括不常见的关节或肌腱疼痛、肌无力、“针刺样”刺痛感、四肢麻木、意识模糊和幻觉等。医务人员不得为可选择其他治疗方案的急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性恶化以及非复杂性尿路感染患者处方全身用氟喹诺酮类抗菌药物，因其在这些患者中的风险超过了获益。如果患者报告了严重不良反应，必须立即停止氟喹诺酮类抗菌药物的治疗，改用非氟喹诺酮类抗菌药物完成患者疗程。

  （FDA网站）

加拿大警告顺铂的静脉血栓栓塞风险

    2016年2月12日，加拿大卫生部网站发布信息，警示顺铂的静脉血栓栓塞风险。此项安全性评估是根据国外监管机构发布的处方更新信息开始启动的。

顺铂是抗肿瘤药品，与其他疗法联合用于治疗晚期膀胱、睾丸和卵巢癌。于1979年在加拿大上市，仅可通过处方获得。在加拿大市场上共有5种以顺铂为通用名的产品销售，均为1 mg/mL规格的静脉注射剂，容量分别为10 mL、50 mL 和100 mL。   

加拿大卫生部共收到18份与顺铂使用有关的静脉血栓栓塞报告。所有病例被确定为可能与顺铂相关。在报告的病例中，5份报告死亡结局，但基于不良事件报告中提供的信息无法对死因做出定论。癌症患者本身发生静脉血栓栓塞和相关致死性并发症的风险较高。同时，世界卫生组织数据库中有520个与顺铂有关的静脉血栓栓塞病例。另外，在一项发表的研究1中评价了接受癌症治疗患者的静脉血栓栓塞发生频率，结论认为，接受顺铂治疗实体肿瘤患者的静脉血栓栓塞风险高于非顺铂治疗者。

    加拿大卫生部在评估中考虑了使用顺铂治疗晚期膀胱、睾丸和卵巢癌伴有静脉血栓栓塞风险增高的问题。建议加拿大的所有顺铂生产商更新产品的处方信息，纳入关于静脉血栓栓塞风险增高的警告。

参考文献：

1. Seng S, Liu, Z, Chiu, SK, Proverbs-Singh T, Sonpavde G, Choueiri, TK, Tsao CK, Yu M, Han NM, Oh WK, Glasky MD. A systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Oncology 30. 35, 4416-26, 2012.   

（加拿大卫生部网站）

澳大利亚警告含溴己新药品的过敏及皮肤反应风险

  继欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）证实了含溴己新及氨溴索药品存在诱发重度过敏反应风险和重度皮肤不良反应（SCAR）风险之后，澳大利亚医疗产品管理局（TGA）对此问题进行了审查。SCAR包括多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和急性泛发性发疹性脓疱病。

  受PRAC发现的直接影响，目前这些产品在欧洲的产品信息正在进行更新，添加了关于这些潜在不良事件的警告内容以及患者在发生SCAR症状（如皮肤肿胀或皮疹）情况下应立即停药并及时就医的说明。TGA认为目前在欧洲落实的警告内容，也适用于在澳大利亚销售的含溴己新药品。医务人员已被告知，含溴己新的药品与重度过敏反应和重度皮肤反应风险相关。作为一种化痰剂，许多非处方感冒咳嗽药中均含有溴己新成分。

  截止2016年2月19日，TGA已收到34例超敏反应病例、10例过敏反应/类过敏反应病例和5例SCAR病例。其中29例病例与溴己新之间的相关性无法确认，因为涉及的药品含多种活性成分或辅料，例如苯甲酸盐，本身即可引发超敏反应，或者存在多种混淆因素。与此同时，TGA鼓励医务人员将这些潜在不良事件风险告知患者，并指导他们在出现SCAR症状情况下停药并及时就医。

  （TGA网站）

加拿大评估α硫辛酸的低血糖风险

  加拿大卫生部对科学文献中发表的有关使用α硫辛酸引起低血糖发作的病例报告实施了一次安全性审查。在携带某种遗传变异的个体使用口服α硫辛酸产品后，机体自身防御系统开始攻击胰岛素，称为胰岛素自身免疫综合征（IAS），该综合征可导致携带该特殊遗传变异的个体出现低血糖。

  α硫辛酸是某些天然保健产品中的药物成分，作为抗氧化剂用于保持人体良好的健康状况和／或促进葡萄糖的生理性分解。此外，在某些天然保健产品中，α硫辛酸还作为防腐剂（非药物成分）使用。截止至本次审查时，加拿大卫生部已向超过800种含有α硫辛酸（也称为硫辛酸）的天然保健产品发放了许可证，作为人体使用的药物成份。

  国际上已有数篇关于患有IAS的个体因服用含α硫辛酸的口服产品引发低血糖发作的病例报告发表，这些低血糖病例在停用α硫辛酸后立即好转。在本次审查中，在加拿大本土地区尚未收到因使用α硫辛酸引起低血糖发作的报告。科学证据表明有IAS遗传易感性的个体在使用口服α硫辛酸后有低血糖发作的风险。尽管病例大多来自这些遗传变异情况更常见的亚洲，近来在欧洲也出现了病例报告。

  加拿大卫生部安全性审查后得出的结论认为，α硫辛酸可能引发一种被称为胰岛素自身免疫综合征（IAS）的疾病，该疾病可导致低血糖。此副作用可能比较罕见，且报告的病例发生于携带某种特殊遗传变异的个体中，在停用α硫辛酸后可立即好转。

  消费者在使用α硫辛酸前可能会不了解药品的此类风险，因此加拿大卫生部将更新含α硫辛酸产品的说明书相关内容，以告知消费者如果出现了低血糖症状，如出汗、脸色苍白、寒战、头痛、头晕、意识混乱等，应停止使用该产品并咨询医务人员。另外，加拿大卫生部还将在Health Product InfoWatch上发表了相关文章，以提高人们对该潜在风险的认识。

  （加拿大卫生部网站）

加拿大警告抗抑郁药引起的闭角型青光眼风险

  加拿大卫生部网站2016年8月12日发布信息称，在获悉美国食品药品管理局正在审查抗抑郁药的闭角型青光眼风险后，加拿大卫生部实施了一项安全性评估。本次评估旨在确定加拿大抗抑郁药产品信息中闭角型青光眼的现有风险信息是否准确，以及是否与当前科学证据相符。

  闭角型青光眼是一种严重眼部疾病，表现为眼内房水排出受阻引起眼内压骤增，从而导致疼痛及视力模糊。如不及时治疗，闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。抗抑郁药是广泛使用的药物，自20世纪50年代以来在加拿大上市销售，用于治疗抑郁症、焦虑症、强迫症、失眠和创伤后应激障碍等疾病。自2009年以来，加拿大的抗抑郁药处方以每年5.6％的平均速率增长，2013年据估计已开具4050万份抗抑郁药处方。加拿大卫生部安全性审查着重于在加拿大上市的下列23种抗抑郁药：地昔帕明、丙米嗪、氯米帕明、多塞平、曲米帕明、阿米替林、去甲替林、马普替林、米氮平、苯乙肼、吗氯贝胺、tranylcypromine、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、曲唑酮、安非他酮。

  在审查期间，从不同来源共检索到163例使用抗抑郁药相关的闭角型青光眼的报告，加拿大卫生部通过加拿大警戒计划收到2例此类报告。在审查期间，从不同来源共检索到2226例使用抗抑郁药相关的瞳孔扩大的报告，加拿大卫生部通过加拿大警戒计划收到130例此类报告。众所周知，瞳孔放大是一项危险因素，可导致某些患者（眼内房水通道狭窄患者）发生闭角型青光眼。

  审查发现抗抑郁药的使用与闭角型青光眼有关联，且不同抗抑郁药引起闭角型青光眼的风险水平无差异。因此，加拿大卫生部建议在所有抗抑郁药的产品信息中列出闭角型青光眼的潜在风险。加拿大卫生部与抗抑郁药产品生产商合作，更新了加拿大产品信息，纳入与抗抑郁药使用相关的闭角型青光眼的风险警告。

  （加拿大卫生部网站）

中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识

2016年5月，部分中国专家基于国内外临床证据及临床经验， 制订了《中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识》（以下简称共识）。共识概述了餐后高血糖的定义和危害， 餐后高血糖与糖尿病微血管、大血管并发症发生风险的关系， 餐后高血糖的管理策略， 以及控制餐后高血糖的临床意义。

《共识》回答了以下4个核心问题：①为什么要着重强调餐后血糖的重要性？②控制餐后血糖能否带来获益？③餐后血糖的控制目标及监测人群是什么？④餐后血糖应如何干预？

具体如下：

一．餐后高血糖的临床意义

1.在《共识》产生的背景中提到大部分中国T2DM 患者伴有餐后血糖升高。

2.餐后血糖对HbA₁c达标的贡献度大，针对欧美人群的Monnier研究显示HbA₁c越接近正常值，餐后血糖对HbA₁c的贡献越大。当HbA₁c＜7.3％时，餐后血糖的贡献占70％；当HbA₁c在7.3％～9.2％时，餐后血糖的贡献约占50％；即使当HbA₁c＞9.3％时，餐后血糖贡献仍占约40％。而针对中国人群的Kang等研究显示HbA₁c≤9％，餐后血糖贡献仍＞50％。

3.餐后高血糖与糖尿病视网膜病变、大血管病变及多项心血管疾病的风险因素相关。

4.餐后高血糖比HbA₁c能更好地预测糖尿病视网膜病变的发生发展。餐后血糖预测心血管事件的作用优于空腹血糖。多项流行病学的观察性研究发现，餐后2小时血糖是全因死亡和心血管死亡的独立风险因素，也是心血管疾病和全因死亡的预测因子（DECODE、DECODA、美国NHANESⅡ数据）。

5.餐后高血糖升高渗透浓度，增加血小板反应性，激活血小板，与餐后高凝状态相关，餐后高血糖可减少心肌血容量及心肌血流，餐后高血糖及血糖波动与颈动脉内膜中层厚度增加相关，并且可进一步使β细胞功能恶化，餐后高血糖和餐后血糖波动与老年人的整体认知、执行和注意障碍有关。

此外，餐后血糖还与血糖波动密切相关，血糖波动包括日内血糖波动和日间血糖波动。餐后血糖升高和低血糖构成日内血糖波动，但餐后高血糖是日内血糖波动的主要原因。血糖波动对糖尿病大血管并发症的发生发展有一定影响，与糖尿病微血管并发症密切相关，还与低血糖具有密切相关性。《共识》是国内外首个对餐后血糖和低血糖与血糖波动相关性进行明确强调的指导性文件。

二、控制餐后高血糖的临床获益

1.餐后血糖控制有助于HbA₁c达标 当HbA₁c接近7％时，餐后血糖对其贡献的比例更显著。控制空腹血糖达标（＜5.6 mmol/L）的患者可有64％实现HbA₁c＜7％，而进一步控制餐后血糖达标（＜7.8 mmol/L）的患者则有94％实现HbA₁c＜7％。提示控制餐后血糖有助于进一步提高整体血糖达标率。

2.控制餐后高血糖与心血管获益 控制餐后高血糖是否带来T2DM 患者心血管获益尚需确定。HEART2D研究比较胰岛素治疗控制空腹高血糖或餐后高血糖对急性心肌梗死后心血管终点的影响，结果降低餐后高血糖未能进一步降低复合心血管终点事件的风险。对该研究的亚组分析发现在老年糖尿病患者中控制餐后高血糖可降低心血管风险。MeRIA-7荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，降低餐后血糖的药物阿卡波糖可降低心血管事件风险（心肌梗死的风险降低64％、任何心血管事件的风险降低35%）。

3.降低餐后血糖改善心血管疾病风险因素控制餐后血糖的治疗常常改善多种心血管疾病风险因素，例如总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高；血压、高凝状态及炎症因子均降低；颈动脉内中膜厚度（IMT）进展减慢，甚至部分逆转。

三、餐后血糖的控制目标及监测人群

血糖干预时机的早晚与“代谢记忆效应”的结果密切相关，“早期强化血糖控制可降低糖尿病微血管和大血管并发症的发生，即使后期患者血糖控制不佳，早期强化治疗所带来的益处在停止强化治疗若干年后仍有体现”，即所谓的良好的“代谢记忆效应”。UKPDS研究表明，新诊断患者强化血糖控制可降低T2DM患者的微血管和大血管事件风险，ACCORD/ADVANCE/VADT研究显示：对年龄较大，病程较长患者进行强化治疗，并不能带来心血管获益，近两年公布的上述3项强化降糖研究的后续随访显示：病程长者长期强化降糖心血管结局依然未能显著改善。

1.餐后高血糖的控制目标 设定HbA₁c目标值应该根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症的严重程度、低血糖发生风险等因素个体化确定，与此相对应的餐后血糖控制目标也应遵循个体化原则。

2.检测对象 对于以下临床状态的患者人群，餐后血糖的密切监测尤为重视：①任何HbA₁c不达标的T2DM 患者均应该检测餐后血糖，尤其是空腹血糖达标，而HbA₁c不达标的患者；②低血糖风险较高的患者，如使用促泌剂或胰岛素治疗、进餐不规律或餐后剧烈运动的患者；③使用降糖药物尤其是降低餐后血糖药物时，可通过监测餐后血糖评价疗效和指导药物剂量调整。

四、餐后高血糖的管理

    高升糖指数（GI）饮食可导致餐后血糖显著升高，且增加血糖曲线下面积（AUC）。分别摄入低GI的饮食与高GI饮食可使HbA₁c相差0.5％～0.7％。

餐后运动可以降低T2DM 患者餐后血糖，降低的幅度与运动的持续时间和频率密切相关，但较少影响空腹血糖。

生活方式干预有助于改善餐后血糖，但其疗效有限且难以维持，患者依从性较差，故应采取联合药物干预以控制餐后血糖。

五、小结

基于我国糖尿病特点及国人循证的不断丰富，《共识》应运而生，为我国糖尿病管理提供了新指导，并从以下4个方面解答了诸多疑问：①餐后血糖对HbA₁c达标贡献度大，餐后血糖及其引发的血糖波动还与糖尿病微血管及大血管并发症等密切相关。②优化餐后血糖控制有助于提高HbA₁c达标率，还可改善多种心血管死亡风险因素。③餐后血糖的控制目标应遵循个体化原则，部分患者应需要密切监测，以便评价疗效、低血糖风险和指导药物剂量调整。④生活方式干预有助于改善餐后血糖，但其疗效有限且难以维持，生活方式干预不佳时应选择药物治疗方案。

酒精中毒药物治疗专家共识

急性酒精中毒药物治疗的规范如下：

1.促酒精代谢

（1）美他多辛，每次 0.9 g ivgtt。哺乳期、支气管哮喘患者禁用；

（2）适当补液及补充 VB1、VB6、VC，有利于酒精代谢。

2.解除中枢抑制

（1）纳洛酮：仅适用于唤醒，中度中毒剂量 0.4～0.8 mg+NS 10~20 mL，iv，必要时重复；重度中毒，首剂 0.8~1.2 mg+NS 20 mL，iv，用药后 30 min 神志未恢复可重复 1 次，或 2 mg 加人 5% GS 或 NS 500 mL 内，以 0.4 mg/h 速度 ivgtt 或微量泵注，直至神志清醒为止。

（2）纳美芬：理论有更好的疗效，但仍需要进一步临床研究评估。

3.镇静

慎重使用。对于过度兴奋又攻击行为者，可用地西泮，推荐肌注，并监测呼吸和血压；出现躁狂者使用氟哌啶醇或奥氮平，口服剂型更为推荐。避免使用氯丙嗪、吗啡及苯巴比妥。

4.护胃

推荐使用质子泵类抑制剂保护胃黏膜，H₂ 受体拮抗剂可能会拮抗酒精的体内代谢过程同时可能诱发胰腺炎，不作推荐。不建议使用甲氧氯普胺，因为一则其加快乙醇进入小肠，加快吸收，二则增强了乙醇的镇静作用。

5.抗菌药物

单纯急性酒精中毒，无抗生素应用指征，仅呕吐与误吸所致肺炎多为化学性损伤，无需使用抗生素；仅在明确合并有肺部感染指征时，使用抗菌药物并需要覆盖厌氧菌，并且注意大部分头孢菌素类抗菌药物及甲硝唑、呋喃唑酮等会导致双硫仑反应，不宜使用。

6.支持治疗

维持水、电解质、维生素（VB1、VB6、VC）、 酸碱平衡， 纠正低血糖（先明确是否有糖尿病史，再补充葡萄糖；为避免输入大量 GS 引起低渗和低钾，还应适当补充 NS）。

可借鉴的处理酒精中毒经典医嘱：5% GS 1000 mL + NS 500 mL + KCl + VC + VB6 + VB1。脑水肿者给予脱水剂。

（引自临床用药）

临床试验数据管理有了技术指南

近日，国家食品药品监督管理总局发布《临床试验数据管理工作技术指南》，要求临床试验项目团队建立数据管理系统，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行全面控制和管理，使临床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。

数据管理系统并非狭义的计算机系统，而是广义的数据质量管理体系。《指南》从数据管理相关人员的职责、资质和培训，管理系统的要求，试验数据的标准化，数据管理工作的主要内容，数据质量的保障和评估，安全性数据及严重不良事件等6个方面进行全面阐释，适用于以注册为目的的药物临床试验，对上市后临床试验及其他类型试验也有指导意义。

国家食药总局指出，国际社会和发达国家均已建立临床试验数据管理的若干法规、规定和技术指导原则，但我国相应的法规和技术规定还是空白，由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。

（引自健康报）

新药上市后再评价渐成趋势

“新药上市后，都需要做风险管理，开展大人群应用的安全性和有效性研究。”恒瑞医药主持新药研发的副总经理张连山博士表示。自阿帕替尼2014年上市至今，该公司有专门的医学事务和药物警戒部门人员负责药物安全性方面的信息和数据收集。

随着国内药企创新研发能力加强，药品上市后安全性、新适应症等可持续性研究也要与国际接轨。近期发布的《药品注册管理办法（修订稿）》征求意见稿提到，申请人应当对已上市药品的安全性、有效性、质量可控性等进行持续研究，应当建立临床试验安全监测与评估体系，及时收集所有涉及试验药物的安全性信息，进行报告。

“国家总局首次提到这一说法，这是符合国际潮流的，新药上市都要做Ⅳ期临床研究，主要是了解安全性。国家“千人计划”专家联谊会秘书长张丹提到，美国和欧洲都有专门的系统要求上市企业以及所有社会医护人员及时对相关信息进行登记，主要也是出于加强安全性的考虑。

安全意识提高

政府层面越来越重视药品上市后的风险管理。去年6月，海南省食品药品监督管理局要求企业制定药品上市后风险管理制度，了解药品的安全性和有效性研究动态，必要时主动开展上市后研究和临床试验。

国内创新能力比较强的企业也开始在新药上市后搭建数据库。“我们的新药上市后安全数据主要靠数据库在管理。随着我们和国外合作的项目越来越多，这方面的要求也会越来越多，这是我们必须要做的。”张连山博士提到。

无独有偶，贝达药业的埃克替尼在上市后的两年内也做了一场大规模的上市后安全性、有效性数据收集工作，所有用药患者都进行了登记。贝达药业有限公司总裁兼首席科学家王印祥告诉《医药经济报》记者，他们还做了杭州和青岛几家重点医院的检测，完成后的临床数据也都汇报给政府，这也是国内第一家药企在新药上市后开展大规模的安全性监测工作。

贝达药业有一个网上系统，医生可以在网络上填报患者用药信息，医学事务部进行收集和分析后，给医生提供反馈意见。

早年，业内对药品上市后研究没有严格要求，随着国际化步伐加快，相关要求逐步趋严。安全性数据收集涉及一系列挑战，比如患者的个人信息如何保护，临床医生工作负荷较大，只能收集到大部分安全数据，操作流程有待完善，有些不良反应可能没有被发现等。

随着政府在产品上市后的监管思维有所提高，一旦其他政策能够相应配套，则能减少数据收集阻力，毕竟医院反馈对药企而言至关重要。

同时，药品上市后安全性评价也有助于药品推广。张连山强调：“现在中国卖药和过去不一样，特别是创新药，需要更多的学术推广。做更多的市场推广，从学术上去推广一个药品需要有一个很好的专业背景，人才很重要，专业要求越来越多。”

扩展新适应症

此前，中国医院药学专业委员会名誉主任委员李大魁曾提到，药品研究不能止步于上市，国际上很多在市场上销售额过1亿美元的药品，都是通过不断的临床验证、临床证据积累等进行二次开发，最终发现新适应症。

抗血管生成靶向药物,阿帕替尼在晚期胃癌被证实安全有效，自2014年10月在广泛人群开展大样本的IV期临床研究。同时，基于创新驱动发展的国策，中国药学专家、肿瘤临床专家先后发起30余项探索性研究，包括对肺癌、胃癌、食道癌、肝癌的治疗。历经一年努力，在多个方向取得阶段性成果，发现新的适应症，延长产品生命周期。

而原本用于晚期肺癌治疗的二线用药产品埃克替尼，通过400例与传统化疗药物的对照研究，于2011年拿到了用于治疗晚期肺癌一线适应症的批文。王印祥告诉记者，该研究结果目前正处于发论文阶段。此外，贝达药业还在对埃克替尼进行肿瘤治疗领域的深度开发，扩展到食管癌、晚期肺癌脑转移研究，包括改变剂型，制成膏剂用于治疗银屑病。

多位采访对象表示，国内外对新适应症的审批差别不大。真正的差别不是流程，而是能否对不同情况的适应症扩展研究采取不一样的政策，而非“一刀切”。

新的适应症审批都要做注册临床，视具体情况而定。王印祥解释，如埃克替尼是否适用于晚期肺癌一线用药的探索性研究，由于此前国际上已经有类似研究结果供参考，可以直接申请注册临床。针对不同器官癌症治疗的深度开发，首先要做探索性的小规模研究，找到支持该研究的证据，再进行大型的注册临床试验。

（引自医药经济报）

抗菌药物在各组织器官分布浓度小结

合理选用抗生素不仅要考虑抗菌谱，还要了解不同体液和组织器官中抗菌药物的浓度。

如细菌性脑膜炎，宜选用脑脊液中浓度较高的抗菌药；肝胆系统感染者则应选择胆汁中浓度较高者，同时应结合可能的致病菌进行选药。

一、脑脊液中抗菌药物的分布情况

1、可透过正常血脑屏障：

抗菌药物：氯霉素、磺胺类、替硝唑、甲硝唑、拉氧头孢、磷霉素、异烟肼、吡嗪酰胺。

抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶。

抗病毒药物：阿昔洛韦。

2、仅脑膜炎时可透过血脑屏障：

抗菌药物：氨苄西林、青霉素G、羧苄西林、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林；头孢呋辛、头孢西丁、某些三代头孢（头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶）、头孢吡肟、头孢匹罗；氨曲南、美罗培南；万古霉素、达托霉素；新霉素、乙酰螺旋霉素、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星；阿米卡星；克林霉素、奥硝唑；利福平、乙胺丁醇。

抗真菌药物：两性霉素B。

二、骨组织中抗菌药物的分布情况

1、可达到杀灭病原菌的有效药物浓度：

林可霉素、克林霉素、头孢替安、磷霉素、氟喹诺酮类、万古霉素、夫西地酸（可达血浓度的0.3～2倍）。

2、大剂量时在骨中也可达到一定浓度：

青霉素类和头孢菌素类如甲氧西林、双氯西林、头孢呋辛、头孢孟多、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定等均可在骨组织中达到有效治疗浓度。

三、前列腺组织中抗菌药物的分布情况

抗菌药物在前列腺组织和前列腺液中浓度大多较低。以下类别的抗菌药物在前列腺液和其组织中大多可达到有效浓度：

红霉素等大环内酯类、复方磺胺甲噁唑、甲氧苄啶(TMP)、利福平。

氟喹诺酮类（如氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、培氟沙星、洛美沙星和莫西沙星等）

四环素类（多西环素、米诺环素、四环素）

β-内酰胺类（哌拉西林、头孢替安、头孢替坦、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢拉宗钠、氨曲南）

四、胆汁中抗菌药物的分布情况

1、胆汁中浓度较高的抗菌药物：

利福平

四环素类（四环素、多西环素、米诺环素、替加环素）

大环内酯类（红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、地红霉素、克拉霉素）

林可霉素类（林可霉素、克林霉素）

硝基咪唑类（甲硝唑、替硝唑、奥硝唑）

抗真菌类（伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净）

β-内酰胺类（美洛西林、哌拉西林、阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢硫脒、头孢替安、头孢孟多、头孢美唑、头孢克肟、头孢唑南、头孢曲松、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢米诺、氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南）

喹诺酮类（吡哌酸、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、环丙沙星、吉米沙星、莫西沙星）

2、胆汁中可达有效浓度的抗菌药物：

磷霉素

喹诺酮类（诺氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星）

β-内酰胺类（头孢西丁、头孢替坦、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢拉宗钠、厄他培南、帕尼培南、亚胺培南）

合理使用多潘立酮

多潘立酮最早是1978年在比利时研发上市，目前在全球100多个国家上市，包括加拿大及欧洲大部分国家。它1989年在中国注册获得上市批准。在1989年多潘立酮登陆我国之前，临床医生对于恶心、呕吐、腹胀等消化不良症状，只有多酶片、甲氧氯普胺等少数几种药物。而甲氧氯普胺是上世纪60年代的老药，不良反应相对较多。多潘立酮上市后，国际和国内多项研究都支持它消化不良的适应证，包括腹胀、腹痛、恶心、呕吐等。

近日有媒体报道，国内常用的治疗消化道症状的药物多潘立酮在美国、加拿大和欧盟等地被多次强调严重不良反应，包括心律失常、心脏骤停、猝死；在美国，该药更被禁止上市。多潘立酮真的不安全吗？其严重不良反应很常见吗？这个药还能不能服用，使用时需要注意什么？

对于多潘立酮的不良反应，在临床上发现的并不多。在刚进入我国时，多潘立酮都是在医院销售，由于该药服用方便，且报告的不良反应较少，大约在2000年以后，患者大多开始在药店购买使用。患者自行选购时应按需按量用药，根据症状用药，没有症状就不要使用，10毫克1次，1天服3次，不要超量使用。

事实上，很多药物要经过长期的观察才能发现它的不良反应，多潘立酮从上世纪80年代末期在我国上市，一直到现在将近30年，严重不良反应报告很少，因此现在看来它是一个相对安全的药物，但也不能乱用。多潘立酮说明书中明确提醒：孕妇慎用，哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

多潘立酮说明书提到的禁忌证还包括：已知对多潘立酮或本品任一成份过敏者；增加胃动力有可能产生危险时(例如：胃肠道出血、机械性梗阻、穿孔)禁用；分泌催乳素的垂体肿瘤(催乳素瘤)患者禁用；嗜铬细胞瘤、乳癌、机械性肠梗阻、胃肠出血患者禁用；禁止与酮康唑口服制剂、红霉素或其他可能会延长QTc间期的CYP3A4酶强效抑制剂(例如：氟康唑、伏立康唑、克林霉素、胺碘酮、泰利霉素)合用。中重度肝功能不全的患者禁用。

面对各种质疑，西安杨森非处方药医学事务及外部创新高级总监李青博士表示：“吗丁啉上市后，公司一直在监测患者使用情况的数据，相关资料显示，中国患者对该药物的使用在合理用药范围内，一般都符合30mg/天，不超过2周疗程的使用说明。”

限用建议对华有重要启示

中国药学会药物流行病学专业委员会副主任委员曾繁典教授认为，这体现了欧盟方面对药物安全性风险最小化的严谨态度和理念，上述建议对中国相关管理部门及学术界有重要启示和指导意义。

同时，由于在药物不良反应权威信息通报中多潘立酮并无心脏病方面不良反应提示的文件，且在中国是一个应用很久的品种，其安全性、有效性以及临床医生的推荐力度都比较高。所以，尽管我国会对此药物的安全性加倍重视，但欧盟的此次建议不会对有关部门产生政策性影响。

综合的《 药物流行病学》 和《 医药导报》 杂志对多潘立酮不良反应的回顾性分析研究得出结论，该药物的不良反应主要集中在轻微的消化道和中枢神经不良反应；国家药品不良反应监测中心的60期药品不良反应通报信息中，也没有多潘立酮心脏病风险不良反应的报告。医师和患者不要产生恐慌心理，同时也要相信中国的监测数据，相信监管部门对药物安全性的重视程度。

作为一款OTC药物，吗丁啉在国内一直未因不良反应而登上药品不良反应通报。此次PRCA发布的消息，使得部分公众认为其将立刻遭到限制使用，并有被下架或退市的可能。“吗丁琳因心脏不良反应在欧遭限用”的说法也广泛流传。

而目前，EMA正在对多潘立酮类药品（包括吗丁啉）的使用风险进行再评估。PRCA基于目前得到的评估结果公布了相关建议，供欧盟相关机构作进一步参考。

李青表示，PRAC的建议并不是最终结果。“欧盟成员国人类用药互认和非集中审评程序协调小组( CMDh）将审阅PRCA递送的建议，并会组织投票来做出是否认可此次建议的决定，一般需要1～3个月的时间，目前暂未有最终决定。不存在欧洲市场下架或者退市的情况。”

据了解，目前，杨森公司正在对PRCA的建议进行全面详细的研究，并将继续与欧洲相关卫生监管机构保持紧密沟通，配合相关工作的开展。同时，公司也将就最新消息与监管部门保持沟通。

临床应用中外有别

资料显示，多潘立酮最早由西安杨森于1989年在华作为处方药上市，作为消化领域里的“常青树” ，该药物一直占据国内较大市场份额。

1999年，吗丁啉系中国第一批从处方药转成非处方药的药品。在CFDA官网查询到目前共批准了多潘立酮类药物共36个文号，剂型包括分散片、胶囊、混悬液等，其中有不少本土的知名药企，如华北制药、江苏豪森、修正、辅仁、哈药等，都有生产多潘立酮类药物并用于和吗丁啉相近的适应症。

此外，根据国家药品不良反应监测中心和欧美相关数据显示，多潘立酮在欧洲和北美偶见的与心脏相关的不良反应中，从统计上看，这些不良反应多数都与剂量有关。PRCA的建议也涉及剂量问题，认为减少剂量可以避免不良反应的发生。

有关多潘立酮2012年在加拿大公布的心脏病不良反应监测报告也引起了中国监管部门的高度重视，并及时下发给临床医生学习，这可以看出我国临床医生对该药物不良反应的认识是及时和全面的。

吗丁琳在中国上市之初的使用剂量和疗程符合现在PRCA建议标准的30mg/d。药品说明书的推荐剂量、疗程、不良反应和不能联合用药的相关信息提示都很清晰。而欧洲此前的使用标准一直是40~80mg/d，超过了本次建议的使用剂量。

在我国鲜见该药的心脏病不良反应案例的最主要原因，是在我国该药物的药品说明书严格按照安全性剂量——不超过30mg/d提示患者的。另外，国外的心脏病不良反应提示为60岁以上老年人多见，而在我国，该药物的主要应用人群为40～60岁，年龄也是一个重要因素。患者只要严格按照药品说明书用药，都是有效和安全的。

专家非常赞赏PRAC的严谨态度，限用建议对中国相关管理部门及学术界有重要启示。同时，在我国鲜见多潘立酮不良反应案例的主要原因，系药品说明书严格按照安全性剂量提示患者。

附：国家食药监管总局药物警戒快讯关于多潘立酮的警示信息摘要

2007年第3期（总第34期）加拿大报道与多潘立酮相关的心律失常

自1985年1月1日至2006年8月15日，加拿大卫生部共收到国内9例与多潘立酮相关的心律失常报告。其中5例结果为治愈，4例未知。大多数病例都并用了其他药品或伴有其他病史，因此，很难确定这些报告的因果关系。

2012年第4期（总第108期）加拿大卫生部警告多潘立酮心律失常和心源性猝死风险

2012年3月2日，加拿大卫生部发布了致医疗专业人员的信，警告马来酸多潘立酮与严重室性心律失常和心源性猝死风险相关。对荷兰综合的初级医疗数据库进行的基于人群的病例对照研究表明，口服多潘立酮与心源性猝死的危险性升高有关，每日用药剂量超过30mg的患者发生心源性猝死的危险性较高，发生心源性猝死的危险性至少翻倍。

对萨斯卡彻温卫生局的链接管理数据库进行病例对照研究，结果表明口服多潘立酮与心源性猝死和严重室性心律失常的复合终点的危险性升高有关，年龄大于60岁的患者中发生这两种情况的危险性较高。

2014年第6期（总第134期）欧盟建议限制使用多潘立酮

2014年4月，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）完成了对含多潘立酮药物的一项评估工作，建议在全欧盟（EU）范围内变更其使用适应证，主要包括限制这些药物仅用于缓解恶心和呕吐症状、在儿童使用中限制剂量并根据体重谨慎调整剂量。减少使用剂量和缩短疗程被认为是其风险最小化的关键措施。

PRAC建议含多潘立酮的药物可继续上市，并可在欧盟继续用于治疗恶心和呕吐症状，但建议在成人和体重超过35kg的青少年中将剂量减小至10mg，每日最多3次口服给药。还可以给这些患者30mg栓剂每日2次的药物治疗。在用于体重小于35kg的儿童和青少年时，应以每千克体重0.25mg的剂量口服给药，每日最多3次。在采用液体剂型时应使用测量设备以便能根据体重精确给药。正常情况下，本药物的使用不应超过1周。

2015年第2期（总第142期）加拿大发布关于多潘立酮的重要安全性信息

加拿大卫生部2015年1月20日发布通告，称多潘立酮会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。

以下人群中观察到的风险加大：60岁以上老年人；每日使用剂量超过30mg；存在QT间期延长危险因素，包括合并使用可延长QT间期的药物或CYP 3A4抑制剂。

多潘立酮的禁忌证包括：心脏传导时间延长，特别是QT间期延长；电解质严重紊乱；心脏疾病（例如充血性心力衰竭）；中度或重度肝损伤；使用可延长QT间期的药物和强效CYP3A4抑制剂。