IL-5和嗜酸性粒细胞
我们已经知道嗜酸性粒细胞在许多哮喘患者病理中起到关键作用，嗜酸性粒细胞被激活后释放白三烯、血小板活化因子、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化酶、嗜酸粒细胞来源的神经毒素和其他对支气管上皮细胞产生细胞毒导致气道炎症和痉挛的的细胞因子
直到最近，我们才知道IL-5主要由TH2淋巴细胞生成，尽管嗜酸性粒细胞、肥大细胞和其他细胞不同程度产生这种细胞因子。抗原激活后TH2淋巴细胞产生IL-5增加，IL-5刺激骨髓中嗜酸性粒细胞前体细胞产生的成熟。在外周，IL-5参与嗜酸性粒细胞激活和终末成熟。另外，它还通过促进内皮粘附和趋化引起的嗜酸性粒细胞渗出。整合素是一种细胞粘附受体，在嗜酸性粒细胞迁移中起到关键作用，研究表明，在支气管上皮细胞灌洗液中IL-5浓度随着嗜酸性粒细胞表面的整合素密度增加而增加，在富含IL-5中气道液体中嗜酸性粒细胞表现出高粘附特征，这些发现支持以单克隆抗体阻断IL-5进而减少嗜酸性粒细胞表面整合素密度的研究。
近来，在小鼠和人类，包括具有严重哮喘的人类气道中识别出产生2型细胞因子的固有淋巴细胞。在小鼠中，这些缺乏特异性抗原受体的TH2细胞是重要的IL-5来源，可能在2型炎症反应的启动和维持方面起到关键作用。在过敏性哮喘和嗜酸性粒细胞显著增加的非过敏性哮喘的治疗中阻断IL-5的活性进而减少嗜酸性粒细胞产生与活化是一种引人注目的治疗手段。
瑞丽珠单抗
瑞丽珠单抗(原名：Sch 55700)是一种以IL-5为靶点的人单克隆抗体，其结合IL-5 ERRR域的89-92位氨基酸，随后阻断IL-5的生物活性，早期动物模型显示，瑞丽珠单抗抑制嗜酸性粒细胞驱动的炎症反应，例如Egan等在过敏试验模型的研究中表明，仅瑞丽珠单抗1次给药后就显著减少猴子、小鼠、豚鼠嗜酸性粒细胞计数，更重要的是，在这些实验中，疗效维持至少6个月。
临床研究
瑞丽珠单抗最初在小样本研究中评估对人类的安全性，纳入样本为高剂量吸入或者口服糖皮质激素无法控制的严重持续性哮喘的18岁或18岁以上成人患者。患者接受安慰剂或者瑞丽珠单抗注射治疗，剂量范围为0.03-1mg/kg，研究显示：0.03-0.1 mg/kg剂量范围内瑞丽珠单抗对嗜酸性粒细胞计数无显著影响。在剂量为0.3 mg/kg时，中度减少循环血中嗜酸性粒细胞数量，接受瑞丽珠单抗1.0 mg/kg剂量患者，治疗反应相当显著，重要的是，这一组患者疗效维持30天。患者1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量、症状评分无显著不同。这项实验的重要意义在于第一次证明瑞丽珠单抗能够安全有效地降低哮喘患者嗜酸性粒细胞数量，但是临床结局令人失望，原因可能因为：1)无能力检测二者不同，2)缺乏重复剂量。3)跟进不足。4)没有根据嗜酸性粒细胞数量对患者进行预选。
实际上，根据嗜酸性粒细胞计数对患者进行预选已经成为随后瑞丽珠单抗研究的焦点。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究临床研究中，研究瑞丽珠单抗和安慰剂相比的有效性，受试者均为18-75岁难治性哮喘患者。每四周一次的患者接受剂量为3.0 mg/kg瑞丽珠单抗或者安慰剂。主要终点-哮喘控制问卷评分，研究显示瑞丽珠单抗组有改善趋势，但无显著统计学意义，亚组分析表明和安慰剂相比瑞丽珠单抗在有鼻息肉患者在哮喘评分中具有显著反应。瑞丽珠单抗组和安慰剂组相比显著减少患者的发作频率，瑞丽珠单抗组和安慰剂组研究期间至少发作一次的频率分别为8%和19%。再者，当分析整个队列时，和安慰机组相比，瑞丽珠单抗组FEV1自基线有了中度提高，接受如丽珠单抗治疗的患者明显减少了痰液中的嗜酸性粒细胞，且具有良好的耐受性，这项研究第一次探索了如丽珠单抗在嗜酸性粒细胞哮喘患者中的作用，尽管反应是中度的，通过选择目标患者，证实瑞丽珠单抗能够改善哮喘控制和改善患者的呼吸功能。
在之前Castro进行的讨论中，根据诱导痰的嗜酸性粒细胞数量来选择患者，这项检测缺陷在于结果具有可变性，并且采集者在采集痰液时具有一定的技巧等限制，因此没有被广泛使用，由于上述原因，痰嗜酸性粒细胞数量不能作为识别嗜酸性细胞哮喘的理想方法。另一方面，血中中性粒细胞数量易于获取、价格便宜并且能够提供可靠的检测结果，因此，随后的研究中利用血中嗜酸性粒细胞数量确定嗜酸性粒细胞型哮喘表型，进而评估瑞丽珠单抗的疗效。
为了探索抗IL-5药物治疗对血嗜酸性粒细胞数量的影响，两项重复、双盲、多中心、随机、安慰剂对照临床试验评估瑞丽珠单抗对于难治性哮喘的影响，重要的是，这些患者血中嗜酸性粒细胞数量至少达到400/μL且接受中高剂量ICS联合或者不联合第二种控制药物，经过筛查，953名年龄12-75岁的患者随机分配至3 mg/kg瑞丽珠单抗组或者安慰剂组。每4周静脉注射1次剂量，多数患者接受β-受体激动剂治疗(84%)。和安慰剂组相比，以瑞丽珠单抗治疗的患者显著减少急性发作比率(0.84和1.81)；在试验1和试验2中，自用药至第一次急性发作的时间显著延长和未发作一次的概率分别为61%和73%；在安慰剂组中自用药至第一次急性发作的时间显著延长和未发作一次的概率为44%和52%，这些试验之前12个月具有多次发作的患者在治疗之后发作显著减少。在治疗4周后治疗组患者FEV1和ACQs均改善，治疗组和安慰剂组不良反应事件类似，这些结果更进一步提供了血嗜酸性粒细胞作为识别哮喘不同类型的证据。
为了确定血嗜酸性粒细胞基线数量，一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究用以评估瑞丽珠单抗对于难治性哮喘的嗜酸性粒细胞数量范围，在之前的研究中，患者接受至少中等剂量ICS联合或者不联合第二种控制药物。总共496名年龄在18-65岁患者随机接受瑞丽珠单抗3.0 mg/kg IV 每4周1次，或者安慰剂注射，共4周。受试者中只有20%患者血嗜酸性粒细胞数量>400/μL，在治疗16周后两个研究组FEV1改善情况类似，亚组分析表明嗜酸性粒细胞数量>400/μL的患者肺功能、ACQ评分、复苏吸入设备使用情况等明显改善，研究表明无嗜酸性粒细胞升高患者不能从瑞丽珠单抗治疗中获益。
最近，进行了一项旨在研究瑞丽珠单抗不同剂量条件下(0.3 和3.0 mg/kg IV)治疗血嗜酸性粒细胞高于400/μL的疗效的试验。这是一项多中心、双盲、安慰剂对照纳入315名年龄在12-75岁至少接受中剂量ICS治疗(78%患者接受长效β-受体激动剂治疗)的难治性哮喘的患者(ACQ评分 ≥ 1.5)，在治疗后16周，和安慰剂组相比，接受3.0 mg/kg瑞丽珠单抗治疗的患者肺功能、生活质量、自我报告均得以显著改善。根据以往的研究，早在用药4周后即已观察到药物应答效应，血中的嗜酸性粒细胞已显著降低，即使在0.3 mg/kg的剂量水平，仍能观察到显著应答，在3 mg/kg剂量水平疗效最佳，在这两个剂量组，不良发应发生率并没有不同。
基于以往的四个研究，FDA在2016年3月证实了瑞丽珠单抗在治疗严重嗜酸性粒细胞增多型哮喘方面的疗效和良好的安全性，FDA批准的用法用量为≥18岁患者，3 mg/kg IV，在20–50分钟内注射完，每4周1次。
安全性
