本 期 目 录

药物警戒

美国警告DPP-4抑制剂类降糖药可引起关节痛... - 1 -

美国加强非甾体类抗炎药物心血管安全性警告... - 1 -

加拿大公布2014年对乙酰氨基酚过量和肝损害报告... - 2 -

澳大利亚更新英夫利西单抗的产品安全信息... - 6 -

澳大利亚警告曲马多口服滴剂不适用于12岁以下儿童... - 7 -

澳大利亚限制利培酮用于痴呆患者的适应症... - 7 -

百家争鸣

数据也会撒谎 警惕药物警戒综合征... - 9 -

指南共识

最新约翰•霍普金斯抗菌用药指南：特殊药物和病原菌... - 11 -

综述：骨质疏松药物治疗应持续多久？... - 16 -





药物警戒




美国警告DPP-4抑制剂类降糖药可引起关节痛
  2015年8月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警示信息，称治疗2型糖尿病的药物西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀可引关节痛，而且可能是重度或致残性的。FDA已要求相关药品说明书中添加关于该风险的警告和注意事项。此类药物亦称为二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4 ，DPP-4）抑制剂。
  DPP-4抑制剂用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制，一般配合饮食控制和运动，作为单药治疗或与其他降糖药（如二甲双胍）联合治疗。美国FDA在检索了其不良事件报告系统（FAERS）数据库和医学文献后，确定了与使用DPP-4抑制剂相关的重度关节痛病例。患者从开始用药的第一天至用药后数年不等开始出现症状，停药后通常在1个月内关节疼痛症状缓解。重新开始使用相同药物或其他DPP-4抑制剂后，一些患者再次发生重度关节痛。
  FDA警告，如果发生重度持续性关节痛，患者不应停用DPP-4抑制剂药物，而应立即联系医疗卫生专业人员。医疗卫生专业人员应考虑DPP-4抑制剂为严重关节痛的可能原因，并视情况嘱患者停药。

（美国FDA网站）

美国加强非甾体类抗炎药物心血管安全性警告
  2015年7月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息称，正在加强阿司匹林以外所有非甾体类抗炎药（NSAIDs）说明书中关于心脏病发作和脑卒中的安全性警告。
  使用NSAIDs可引发心脏病发作或脑卒中风险，这两种风险均可导致死亡，相关内容于2005年在处方药说明书的黑框警告以及“警告和注意事项”部分首次进行了说明。自此以后，FDA对NSAIDs的处方药和非处方药的多种新的安全信息进行了审查，包括观察研究、临床试验的大型合并分析以及其他科学文献。2014年2月10-11日关节炎咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会举行的联合会议，对这些研究也进行了讨论。
  FDA对新的安全信息进行了全面审查，并根据审查结果要求更新所有NSAIDs处方药的说明书内容。与NSAIDs处方药的现行说明书一样，阿司匹林以外的非处方NSAIDs的药品说明已经含有心脏病发作和脑卒中风险的信息。此外，FDA还将要求更新除阿司匹林以外的NSAIDs非处方药的说明书和标签。
  FDA建议：NSAIDs的整个用药过程中，患者和医护人员应对心脏相关副作用保持警惕。患者一旦出现胸痛、呼吸短促或呼吸困难、一个部位或身体一侧无力或口齿不清中任何一种症状，应立即就医。

  NSAIDs处方药说明书的更新内容包括以下方面：
  在使用NSAIDs药品的最初数周内，就存在心脏病发作或脑卒中的风险。使用时间越长，风险越大；剂量越高，风险也越大。
  以往认为所有NSAIDs均具有相似风险。然而，最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心脏病发作或脑卒中风险；但也不足以证明某种NSAIDs的风险肯定高于或低于其他NSAIDs。
  NSAIDs可加大患者的心脏病发作或脑卒中风险，无论患者是否已患心脏病或存在心脏病风险因素。大量研究支持这一结果，但学者对风险加大幅度的估计值则存在差异，具体取决于所研究药物和所使用剂量。
  一般而言，对于心脏病患者或存在心脏病风险因素的患者而言，使用NSAIDs后发生心脏病或脑卒中的几率将高于无风险因素的患者，因为前者的基线风险相对较高。
  首次心脏病发作之后接受NSAIDs治疗的患者与首次心脏病发作后未接受NSAIDs治疗患者相比，前者更有可能于心脏病发作后一年内死亡。
  使用NSAIDs还可导致心力衰竭风险加大。

（美国FDA网站）

加拿大公布2014年对乙酰氨基酚过量和肝损害报告
  对乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，广泛用于镇痛解热，遵医嘱使用安全有效。尽管对乙酰氨基酚的安全性早已确定，但这种药物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要诱因。在加拿大和其他国家，仍然不断发生与对乙酰氨基酚相关的严重肝损害事件。多年前就已认识到了对乙酰氨基酚对肝脏的影响，过去十年内，加拿大卫生部针对对乙酰氨基酚的安全性相关信息，采取了多种应对措施。
  2009年，应“制定更严厉标签警告内容，以减少对乙酰氨基酚非故意过量事件”的要求，加拿大卫生部进行了一次初步安全审查。审查结束后，于2009年发布了一份指导文件《对乙酰氨基酚标签标准》，以更新对乙酰氨基酚非处方药的标签。
  加拿大卫生部努力减少加拿大用药者的健康风险因素，为此实施了一次更为深入的科学审查，以评估补充证据及加拿大用药现状。《加拿大对乙酰氨基酚过量和肝损害报告（2014）》（下文简称为《对乙酰氨基酚报告》）含有关键性调查结果，并提供了进一步减少加拿大用药者肝损害风险的建议。

  一、背景信息
  长期以来，对乙酰氨基酚处方药与非处方药一直用于镇痛解热，在加拿大的使用历史可追溯至1961年。市售对乙酰氨基酚包括单方和复方产品，例如感冒咳嗽药或麻醉镇痛药。超过475种不同的对乙酰氨基酚产品被许可上市，其中绝大多数为非处方药。目前，加拿大和其他许多国家的对乙酰氨基酚的最大推荐日剂量为4 g，建议镇痛的最长持续用药时间为5天，解热为3天。
  虽然通常认为遵医嘱服用时对乙酰氨基酚是一种安全药物，但是，服用过量的对乙酰氨基酚（即超过标签的规定用量），无论是有意或无意，均可造成严重肝损害，包括急性肝衰竭。一般认为成人剂量超过每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝损害。然而，也有极少数报告表明使用低于最大推荐剂量造成成人肝损害，这种情况多见于已有肝脏疾病的患者。有证据表明使用对乙酰氨基酚所引发的肝损害风险在某些情况下可能会增加，例如酗酒、营养不良、某些肝脏疾病或超过推荐的持续使用时间。
  加拿大卫生部采取了许多措施来调查并减少对乙酰氨基酚相关的肝损害风险。加拿大卫生部就对乙酰氨基酚的安全使用问题发布了2个公告：1份于2003年2月发布，另1份于2011年1月发布。此外，于2009年完成了对乙酰氨基酚诱导肝损害的初步安全性审查。加拿大卫生部于2009年11月发布了《对乙酰氨基酚标签标准》，内容包括改进后的警告内容，提示药物过量可能导致严重肝损害以及潜在致死性肝损害，同时还包括依据体重和年龄的儿童用药指南。2009年安全性审查也建议加拿大卫生部设立跨局工作组，以进一步研究对乙酰氨基酚诱发的肝损害风险。这些活动与其他国家的工作方向相一致。

  二、目的
  这份报告的目的是评估加拿大国内的对乙酰氨基酚相关肝损害风险。考察范围包括发表的科学和医学文献、管理部门文件、加拿大卫生部收到的药品不良反应报告、来自加拿大医院和验尸官办公室的数据、用户信息调查。

  三、主要发现
  （一）加拿大对乙酰氨基酚使用情况 
  加拿大每年销售逾40亿份对乙酰氨基酚，其中约15%为处方药。复方产品包括感冒咳嗽药（OTC）以及含麻醉剂的镇痛药，占全部售出对乙酰氨基酚产品的一半以上。
  （二）对乙酰氨基酚过量、肝损害和住院
  1.对乙酰氨基酚过量
  该报告发现，加拿大每年有4000多例对乙酰氨基酚过量导致住院的病例。约1/5病例是由于患者用药无意间超过了推荐剂量。还有一项重要发现，即加拿大非故意过量导致的住院人次呈上升趋势。
  青少年和年轻成人是最有可能发生对乙酰氨基酚过量（包括故意过量和非故意过量）的年龄组。报告还发现，与男性相比，对乙酰氨基酚过量在女性中更为常见。处方药中复方制剂（对乙酰氨基酚＋麻醉剂）过量造成的肝损害病例数量相对较多，因其使用时间较长或者可能被误用/滥用。
  2.对乙酰氨基酚与肝损害
  在很多国家，如加拿大、美国、英国和澳大利亚，对乙酰氨基酚是引发包括急性肝衰竭在内的全部严重肝损害事件的主要诱因。报告指出，加拿大每年发生的250多例对乙酰氨基酚相关严重肝损害病例中，一半以上与非故意过量有关。这意味着非故意过量造成的严重肝损害可能比故意过量造成的严重肝损害更为普遍。多数病例涉及对乙酰氨基酚单方产品或含麻醉剂的复方产品。
  另外，加拿大药物警戒委员会收到的对乙酰氨基酚相关肝损害报告的病例中，1/5病例所提及的剂量处于推荐剂量范围内（即低于4g/天，相当于8片加强型对乙酰氨基酚500mg片剂）。许多病例中，患者存在着可识别的对乙酰氨基酚肝损害风险因素，例如酗酒或病毒性肝脏疾病。

  四、结论
  虽然对乙酰氨基酚是一种安全有效的药物，但若不遵医嘱使用（例如超过推荐剂量或推荐疗程），依然存在着严重肝损害风险。让人们意识到某些药品中存在对乙酰氨基酚并且不按照产品标签使用时对乙酰氨基酚可导致肝损害风险，有助于减少可造成严重肝损害的非故意过量事件。
  2014年《对乙酰氨基酚报告》为减少对乙酰氨基酚相关肝损害，特别是非故意过量肝损害，提出了多种参考建议。这些建议包括限制消费者一次可以购买的对乙酰氨基酚总量；降低最大推荐日剂量；降低某些产品中的对乙酰氨基酚含量；减少每份包装中的单位数量；重新评估对乙酰氨基酚和麻醉剂复方产品的作用。此外还专门推荐了加强儿童安全用药的具体措施，例如要求所有儿童液体药品配备准确的给药装置。

  五、完成《对乙酰氨基酚报告》后加拿大卫生部采取的行动
  2014年7月，加拿大卫生部就《对乙酰氨基酚报告》和建议的风险最小化方案，与包括患者安全组、药剂师、零售药房和行业协会在内的各方利益相关者举行了讨论。此次讨论的成果是，加拿大卫生部和利益相关者代表组成一个指导委员会，共同开发和实施促进对乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次协作促成了关键性教育资讯的开发，于2015年夏季开始，利益相关者将通过各种传播渠道与公众分享这些教育资讯。加拿大卫生部还将使用社交媒体来传播这些关键性讯息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）网站上已经发布了一个网页，告知公众安全使用对乙酰氨基酚。另外，加拿大卫生部发布了一个Next链接，引导读者前往另一个信息更新网页，帮助教育和提醒加拿大人安全使用对乙酰氨基酚。
  2014年10月，加拿大卫生部设立了一个内部小组，评估其余方案中哪个最具有可行性，该小组还将针对这些方案征求外部意见。加拿大卫生部对健康系统、政策、监管、国际观点进行了考察，以确定风险最小化方案的可行性。讨论过程中，《对乙酰氨基酚报告》完成后出现的新信息，连同其他国际监管机构所采取的行动（主要为美国FDA），均被纳入了考虑范围。为了反映出这些进展，《对乙酰氨基酚标签标准》在进行修订，以协助教育消费者使用对乙酰氨基酚可能带来的风险。

  六、后续步骤
  加拿大卫生部正在与其利益相关者合作，对《对乙酰氨基酚报告》中提出的其余风险最小化方案的可行性和预期有效性进行深入分析。正在考虑减少所有含对乙酰氨基酚产品口服和直肠给药剂型的最大推荐日剂量，并减少某些产品的单位剂量。正在考虑改进产品说明书和包装，包括所有出售的儿童液体产品需配备准确的给药辅助装置的要求。《对乙酰氨基酚标签标准》一旦更新，将于2015年夏天在网站上发布，征求利益相关者意见后定稿。
  深入分析结束后，计划于2015年秋天与利益相关者进行技术讨论，考虑内部小组所建议的风险最小化方案。此外，加拿大卫生部将继续与利益相关者合作，进一步开发对乙酰氨基酚教育模式。

（加拿大卫生部网站）

澳大利亚更新英夫利西单抗的产品安全信息
  2015年8月，澳大利亚健康治疗产品管理局（TGA）发布消息，提示在澳大利亚已经更新了英夫利西单抗的产品说明书信息，增加了关于皮肤癌风险的相关信息，尤其是接受过光疗的银屑病患者使用该产品的皮肤癌风险。
  英夫利西单抗是一种可结合人肿瘤坏死因子α（TNFα）的嵌合人-鼠单克隆抗体，在澳大利亚以商品名“类克”销售，用于成人类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、克罗恩病、难治性造瘘性克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。当用于治疗成人类风湿性关节炎时，英夫利西单抗需要与甲氨蝶呤联合使用。

产品说明书信息更新

TGA在对接受英夫利西单抗治疗的患者发生非黑色素皮肤癌（NMSC）的澳大利亚和国外的药品不良事件数据进行评估后，于2014年9月更新了英夫利西单抗的产品说明书信息。

产品说明书信息变更内容包括更新了“注意事项”和“不良事件”部分。“注意事项”部分增加“应监测银屑病患者的NMSC，尤其是既往接受过延长光疗的患者”的内容；“不良事件”部分增加“基底细胞癌和鳞状细胞癌，频率未知。”的内容。在更新前的英夫利西单抗产品说明书中包含“黑色素瘤风险（频率“罕见”）和Merkel 细胞癌（频率“非常罕见”）”的提示内容，但不包括“NMSC”的内容。

当用于治疗既往接受过光疗的银屑病患者时，TNFα是发生黑色素瘤和NMSC的一项已知风险。

致医疗卫生专业人员的信息：

皮肤癌可能与发病率和死亡率相关。

澳大利亚是全球皮肤癌发病率最高的国家之一。

许多接受英夫利西单抗治疗的患者曾使用过其他免疫抑制剂。

免疫抑制治疗可能会损害免疫系统，从而导致皮肤癌风险增加。

处方医生应监测已接受英夫利西单抗治疗患者的任何新的或变化的皮肤病变，并确保有任何可疑病变的患者接受进一步检查。

（TGA网站）

  

澳大利亚警告曲马多口服滴剂不适用于12岁以下儿童
  澳大利亚医疗产品管理局（TGA）在2015年第4期《药品安全性更新》中提醒医疗卫生人员，曲马多口服滴剂未被批准用于12岁以下儿童，说明书中未提供该年龄组的用药说明。该药尚未确立在儿童中的安全性和疗效。

曲马多是中枢性镇痛药，具有阿片类作用。澳大利亚批准了82种曲马多产品，其中仅一种为曲马多口服滴剂。TGA收到1例两岁儿童接受曲马多口服滴剂治疗后中毒死亡的报告。TGA已调查了该病例，并向医疗卫生人员发出警告：

曲马多口服滴剂是一种批准用于成人和青少年患者的安全的药物，但是考虑到滴剂的浓度（100 mg/mL），该药用于儿童存在过量风险；曲马多口服滴剂说明书中的推荐剂量仅适用于成人和12岁以上的青少年；在12岁以下儿童中使用曲马多口服滴剂为说明书外用药；该药为处方药，应仅适用于治疗获批年龄组患者。

（TGA网站）

澳大利亚限制利培酮用于痴呆患者的适应症
澳大利亚医疗产品管理局（TGA）在2015年第4期《药品安全性更新》中通告了修订利培酮说明书事宜，限制该品种在痴呆患者中适应症及疗程。

利培酮是一种非典型抗精神病药，属于苯异恶唑衍生物。它是一种选择性单胺能受体拮抗剂，对血清素能5-HT2受体、多巴胺D2受体和α1-肾上腺素受体有高度亲和力。

药品生产企业（Janssen-Cilag）向TGA提交的一项临床对照研究结果发现，与接受利培酮治疗的阿尔茨海默型痴呆患者相比，接受利培酮治疗血管性或混合性痴呆症患者脑血管不良事件风险增加。服用利培酮的血管性或混合性痴呆患者中任何脑血管不良事件的比值比为5.26（95％CI 1.18-48.11），在阿尔茨海默痴呆患者中比值比为2.23（95％CI 0.85-6.88）。

自1993年至2015年5月18日，该局收到有关利培酮的的脑血管不良事件报告17例，其中9例病例中，适应症为痴呆或与痴呆相关行为的治疗，2例为原发性精神病，其余6例未报告适应症。在与痴呆治疗相关的9例病例中，1例指出诊断为阿尔茨海默病，而另1例称为额颞痴呆，其他痴呆病例未详细说明痴呆的类型。

在所有非典型抗精神病药的产品信息中，都存在脑血管不良事件风险的描述，但利培酮是适用于治疗痴呆患者行为障碍的唯一药物。

为阐述非阿尔茨海默型痴呆患者中的这种增加的风险，Janssen-Cilag公司更新了利培酮的说明书，删除用于血管性或混合性痴呆患者的适应症。此外，还规定利培酮治疗此适应症的持续时间不应超过12周，并且仅当症状对非药物治疗方法无应答时，才可用于治疗持续性激动或攻击行为。强调使用利培酮治疗阿尔茨海默型痴呆患者应基于每名患者的个体情况，并权衡其获益与风险。

目前利培酮的适应症更新为：

治疗精神分裂症及相关精神病性症状。

短期治疗与双相I型情感障碍相关的急性躁狂症。

治疗（最长治疗为12周）阿尔茨海默型中重度痴呆患者的精神病症状或持续性激动或对非药物治疗方法无应答的攻击行为。

治疗智力低下或智力缺陷儿童（5岁以上）及成人的破坏行为，且这些患者为以破坏行为（如攻击行为、冲动和自我伤害）为主要症状。

治疗与儿童和青少年自闭症相关的行为障碍。

（TGA网站）

百家争鸣




数据也会撒谎 警惕药物警戒综合征
最新一期的 Journal of Clinical Psychopharmacology 杂志刊登了 Abadie 博士及其同事关于五羟色胺综合征的一篇详实报道, 该研究的数据来自 1985 年至 2013 年中期在法国药物警戒数据库中提交并注册的相关报告。

在此期间, 该数据库共登记了 203 例相关报道, 其中有 125 例符合 Abadie 博士的纳入标准。Abadie 等人详细分析了这 125 例发生五羟色胺综合征患者的人口统计学特征、临床特征、与所服药物相关性、发病与药物暴露时间关系、药物相互作用、处理方法以及临床结局。

但是，Abadie 博士在报告中承认这些从药物警戒系统中获得的数据有很大的局限性。因为他们无法确定这些报道里的病人是否都出现了五羟色胺综合征，病人具体使用过哪些药物以及是否是这些药物导致了患者出现五羟色胺综合征。

Abadie 博士对该研究作出了评价，并对药物警戒综合征进行了介绍，该文章发表于 2015 年 8 月份的 Journal of Clinical Psychopharmacology 杂志。

药物警戒

药物警戒是国际通用术语，通常所指的就是上市后监测和不良事件报告。药物的临床开发过程为前置审批，这导致无法识别发生频率很低的药物不良反应，也就无法对其进行风险管理。

即使是大型 3 期临床试验，其所涉及的病人数量也相对较少，在这个阶段所有的被试者都经过精心筛选和监督，其结果将代表所有同质的临床人群。

在此阶段，药物暴露的持续时间是有限的，合并用药受到限制或被禁止，这就导致潜在的罕见严重药物不良反应、与药物暴露时间相关的不良反应、药物间相互作用等问题无法在药品上市前被监测到。

因此，药物不良事件的自发报告系统被广泛应用来对药品进行上市后监测。在美国该系统委托给食品与药品管理局（FDA）来操作，即 MedWatch 通报系统或 FDA 不良事件报告系统（FAERS）。

不良事件的具体情况以及相关的临床资料将被提交给 FAERS，或者提交给药物制造商，再由制造商根据现有法规提交给 FAERS。不良事件可以由医护人员（医生，护士，药剂师等）或病人、家属、律师或者其他人员提供。

美国食品与药品管理局一直鼓励社区医疗保健人员参与到 MedWatch 通报系统或 FAERS 系统中来，鼓励他们提交不良事件报告。不过，FDA 也坦承该系统存在以下一些局限性。

（1）所有报告都接受提交。因此报道在质量、可靠性、完整性和可解读性方面参差不齐。

（2）没有后续或现场核查机制，因此无法确定患者是否实际存在、患者是否使用过报告中涉及的药物或者报告的不良事件是否实际发生过。

（3）无法验证药物暴露与不良事件之间是否存在明确的因果关系。

（4）即使所有报告都是有效和准确的，不良事件的绝对和相对频率仍不能确定，因为没有对照组的数据参考。

（5）许多外在因素（如大众媒体的关注、诉讼、市场营销的持续时间、事件的严重性等）都可以影响不良事件的报告。

（6）许多类型的不良事件很容易被低估。

药物警戒综合征

药物警戒综合征指的是不正确的使用自发不良事件报告来推断药物引起的不良反应，或推断不良反应的发生率或比较两种药物不良反应发生率的高低。

目前，根据药物警戒数据所进行的研究涉及以下方面：药物相关的运动障碍、肌阵挛或记忆障碍；肝损伤和抗真菌剂相关性；美沙酮和心脏 QT 间期延长相关性；西酞普兰和心脏毒性相关性；抗癫痫药物不良反应；唑吡坦的滥用与依赖；抗抑郁药的戒断反应；三唑仑的不良反应等等。

遗憾的是这里面的许多研究都涉及到药物警戒综合征问题，其中三唑仑的例子可能是最典型的。受到广泛的公众媒体报道影响，FDA 收到 30 例相关的自发报告，这些报告均表示苯二氮类催眠药相比，三唑仑（酣乐欣）的不良反应发生率明显较高。

但奇怪的是三唑仑的 3 期临床试验中并未出现这样明显的不良反应。在该报道引起广泛的国内和国际争论以及民间诉讼案件后，医学研究所对三唑仑的安全性进行了独立的评估，并在 1997 年公布了其调查结论：根据上市前的临床试验以及公开的文献资料研究，未发现有任何特殊的不良事件或综合征与酣乐欣及同类型的其他药物有关。

此外，25 组安慰剂对照研究以及回顾分析均没有发现酣乐欣相对于对照药物有更高的不良事件风险。因此，酣乐欣的「安全危机」实际上是药物警戒综合征的一个典型例子。

正如 FDA 表示「如果 FAERS 系统中提示某种药物安全问题需要关注，需进一步进行研究评价」，所以 FAERS 数据本身所引起的假说不是结束，而恰恰是开始。因此。临床科研工作者需注意药物警戒综合征。

指南共识




最新约翰•霍普金斯抗菌用药指南：特殊药物和病原菌
近期 Johns Hopkins 发布了 2015 年至 2016 年抗菌用药指南，该指南主要是针对成人住院患者的治疗建议。限于篇幅现仅摘录其中部分内容分享给大家。文中的药物剂量都为成人剂量。

指南全文共分十个部分，包括前言、抗菌药物限制分级、特殊药物的指南、特殊病原体的指南、微生物信息、多种感染的治疗指南、青霉素过敏等治疗相关信息、感染控制和附录。

特殊抗菌药物指南

该部分共介绍了头孢洛林、Ceftolozane/他唑巴坦、多粘菌素、达托霉素、厄他培南、磷霉素、利奈唑胺、替加环素、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶、两性霉素 B 脂质体、米卡芬净、泊沙康唑、伏立康唑和肺炎疫苗，以及唑类抗真菌药物的相互作用。

1. 头孢洛林

头孢洛林是一种头孢菌素，体外对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在内的金色葡萄球菌、大部分链球菌和多种革兰氏阴性菌都有活性，但是对铜绿假单胞菌、不动杆菌或革兰氏阴性厌氧菌无效。

适应证：MRSA 肺炎或其他需要覆盖革兰氏阴性菌的严重感染；万古霉素治疗失败的 MRSA 导致的菌血症或心内膜炎。

不建议：有其他更经济方案的社区获得性肺炎（CAP）或者皮肤软组织感染（SSTI）；初始治疗。

其他：可能在导致非溶血的情况下，Coomb 试验阳性。如果怀疑药物导致的溶血则须停药。

2. Ceftolozane/他唑巴坦

头孢菌素复方制剂，对革兰氏阴性菌和一部分多重耐药（MDR）铜绿假单胞菌有效，对耐碳青酶烯肠杆菌科细菌（CRE）无效，体外对部分链球菌和革兰氏阴性厌氧菌有效，对葡萄球菌活性不确定。

适应证：MDR 铜绿假单胞菌感染

不建议：复杂腹腔感染（cIAI）或复杂尿路感染（cUTI）的经验性治疗（目前现有的其他药物可用且更经济）

3. 多粘菌素

体外对不动杆菌、铜绿假单胞菌有活性，对变形杆菌、粘质沙雷菌、普罗威登菌、伯克菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌无效。

适应证：MDR 不动杆菌或者铜绿假单胞菌感染

不推荐：单独使用于革兰氏阴性菌敏感的经验性治疗

毒性：肾功能不全、神经肌肉阻滞、神经系统毒性；需每 2 周监测血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）

4. 达托霉素

达托霉素是一种脂肽类抗菌药物，对包括 MRSA、耐万古霉素肠球菌（VRE）在内的大部分葡萄球菌和链球菌有效，对革兰氏阴性菌无效。

适应证：MRSA 或耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）导致菌血症和感染性心内膜炎，且该患者对万古霉素严重过敏或万古霉素治疗失败；VRE 导致的肺炎以外的其他感染。

不推荐：肺炎，因其可被肺泡表面活性物质失活；革兰氏阳性菌的经验治疗；VRE 定植的尿路、呼吸道、伤口、引流管

毒性：肌病（CK 值 10 倍于正常值上限且无症状，或 5 倍于正常值上限有症状）；嗜酸粒肺炎。每周需监测高肌酸激酶（CK），经验性治疗时需更频繁监测。

5. 磷霉素

磷霉素是一种合成广谱抗菌药，体外对多数革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有效，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、VRE 等。对不动杆菌没有活性。在美国该药只有口服剂量，药代动力学数据只来源于一次给药。

适应证：替代口服药物和/或对多种药物过敏的非复杂尿路感染（UTI）；VRE 导致的非复杂 UTI；MDR 的革兰式阴性菌导致的 UTI 的抢救治疗，如铜绿假单胞菌。初始治疗时应做药物敏感性试验。

不推荐：非尿路感染，因药物浓度不足；无症状菌尿。

毒性：头晕、头痛、恶心、乏力、消化不良等

6. 两性霉素 B 脂质体

两性霉素 B 脂质体和两性霉素 B 脱氧胆酸盐的治疗剂量有显著不同。因此不可照搬剂量。肾脏疾病终末期和透析患者使用脂质体较为合适。两性霉素为广谱抗真菌药物，对念珠菌、曲霉菌、接合菌、镰刀菌都有活性。

适应证：念珠菌眼内炎、心内膜炎、中枢神经系统（CNS）感染的一线治疗；隐球菌脑膜炎一线治疗；接合菌一线治疗；伏立康唑或泊沙康唑预防性使用导致的中性粒细胞减少性发热；侵袭性曲霉的替代治疗；念珠菌血症、念珠菌腹膜炎的替代治疗。

剂量：

1. 念珠菌血症、组织包浆菌病或其他非侵袭性念珠菌感染：3 mg/kg/d

2. 念珠菌眼内炎、心内膜炎、CNS 感染、克柔念珠菌血症：5 mg/kg/d

3. 丝状真菌侵袭感染：5 mg/kg/d

4. 粒细胞减少性发热、粒缺的念珠菌血症：3-5 mg/kg/d

5. 隐球菌脑膜炎：3-4 mg/kg/d

毒性：输液相关反应，如发热、寒战等；肾脏损伤，合并其他肾毒性药物时会导致肾损加重；电解质失衡；肺损伤，如胸痛、呼吸困难等；贫血；转氨酶升高。每天监测 BUN/Cr、钾、镁、磷，每 1-2 周监测谷草转氨酶、谷丙转氨酶。

7. 泊沙康唑

泊沙康唑是广谱唑类抗真菌药，对念珠菌、曲霉菌、接合菌、镰刀菌体外具有活性。建议使用中进行血药浓度监测。

适应证：联合两性霉素 B 治疗侵袭性接合菌，联用 7 天后单独使用；血液系统恶性肿瘤患者的预防；伏立康唑耐药的曲霉菌感染。

不建议：念珠菌血症；粒细胞减少性发热；曲霉菌的一线治疗

毒性：消化系统反应、头痛、转氨酶升高；严重的 QT 间期延长少见。建议每 1-2 周监测谷草转氨酶、谷丙转氨酶和胆红素。

8. 肺炎球菌疫苗

有两种肺炎疫苗对成人推荐使用，分别是肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）和肺炎球菌结合疫苗（Prevnar 13，PCV13）。大部分患者应该序贯使用这两种疫苗，但是不能同时使用。

下面几种情况中两者都可以使用：≥ 65 岁成人；脑脊液漏或者人工耳蜗；功能性或生理性脾缺；先天性免疫缺陷或者 HIV 等免疫抑制的患者。但是慢性治疗中的免疫健全的患者不推荐使用 PCV13。以上建议适用于 19 岁以上人群。

9. 唑类药物相互作用

唑类药物代谢主要受 CYP450 酶影响。CYP450 酶抑制剂可以减少代谢，酶诱导剂可以导致体内药物浓度升高。P 糖蛋白抑制剂可以减少外排泵导致浓度增加，P 糖蛋白抑制剂可以降低吸收。CYP450 抑制效价：伏立康唑> 伊曲康唑> 泊沙康唑> 氟康唑。

特殊病原菌的指南

1. 厌氧菌

当有恶臭、感染接近粘膜表面、组织有气体或者厌氧环境应考虑厌氧菌的感染。标本采集需要非常严格。

2. 痤疮丙酸杆菌

以下情况应考虑检测该菌：CNS 分流感染；人工肩关节感染；其他人工植入物感染。

诊断：若高度怀疑该菌，因其生长缓慢，培养应延长至 10-14 天；用于培养的标本应选择组织或液体，而不应用拭子；为避免污染，提高检出率应送检多种标本，包括关节液、炎症组织、滑膜等；组织标本同时应送病理。

治疗：青霉素 G  2-3 百万单位 IV Q4 h，青霉素过敏时可用万古霉素

3. 链球菌

（1）α 溶血性链球菌

该菌是人体口腔和消化道的正常菌群。单次血培养检出通常代表污染或者暂居菌。

（2）β 溶血性链球菌

对青霉素敏感。对克林霉素的耐药率多变，如果需要使用大环内酯或克林霉素治疗时应做药敏。苯唑西林和萘夫西林等抗链球菌药物对 MSSA 是一线药物，但是对链球菌的效果稍差。四环素类和 TMP/SMX 对β溶血性链球菌耐药率高，不用于经验性治疗。

4. 多重耐药革兰阴性杆菌

该指南中 MDR 革兰阴性杆菌定义为：对碳青霉烯、氨基糖苷、氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素不多于一种敏感，但是定义中未考虑磺胺类、四环素类、多粘菌素和舒巴坦。

MDR 铜绿假单胞：Ceftolozane/他唑巴坦或者抗假单胞 β 内酰胺联合氨基糖苷或者多粘菌素；MDR 鲍曼不动杆菌/醋酸钙不动杆菌：β 内酰胺联合氨基糖苷或者多粘菌素或者氨苄西林/舒巴坦联合氨基糖苷或者替加环素 ，严重感染时应考虑联合使用。

肝肾功能正常情况下治疗 MDR 和 CRE 感染剂量：

美罗培南：2 g IV q8 h，滴注时间大于 3 h

头孢吡肟：2 g IV q8 h，滴注时间大于 3 h

头孢他定/头孢吡肟：2 g IV 1 剂（弹丸式给药），大于 30 min，然后 24 h 持续滴注 6 g IV

哌拉西林/他唑巴坦：3.375 g IV 弹丸式给药，大于 30 min；然后 3.375 g IV q4 h 持续，滴注时间超过 4 h 或者 4.5 g IV q6 h，滴注时间超过 4 h

多粘菌素：5 mg/kg 一剂，然后 2.5 mg/kg IV q12 h

氨苄西林/舒巴坦：3 g IV q4 h（仅适用于 MDR 鲍曼不动杆菌）

替加环素：100-150 mg IV q12 h

Ceftolozane/他唑巴坦：1.5-3 g IV q8 h


综述：骨质疏松药物治疗应持续多久？
骨质疏松症是以骨量减少、骨微观结构退化为特征、骨脆性增加以致骨折风险提高的一种全身性骨代谢障碍疾病。骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的后果。抗骨质疏松药物治疗可以减少骨质疏松相关性骨折的发生，但是其长期治疗效果存在争议。

巴黎笛卡尔大学的Roux博士对现有骨质疏松药物的长期治疗效果进行了综述，发表于本月的Osteoporosis International杂志。

目前常用的抗骨质疏松药物主要包括以下几种。（1）维生素D、钙剂等，是预防骨质疏松的一线用药。（2）抗骨吸收药物：如双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体激动剂（以雷洛昔芬为代表）及降钙素等，这类药物能抑制破骨细胞骨吸收，减缓骨质丢失过程。（3）促骨形成药物：如甲状旁腺激素、特立帕肽、氟化物，这类药物能促进成骨细胞骨形成作用。（4）其他药物：如他汀类药、地诺单抗等。

1、抗骨质疏松药物的抗骨折效应是否长期存在？

与安慰剂对照组比较，许多药物的抗骨质疏松性骨折的作用在治疗第一年内最明显。为了观察延长药物治疗时间的疗效，许多试验都进行了延期处理。这里简要列举2例：

（1）Evista试验提供了雷洛昔芬治疗8年后的数据。8年随访结束时发现，雷洛昔芬对非椎体骨折的发生并没有明显预防作用。

（2）对利塞膦酸盐最长的研究是对68例研究对象随访7年。研究发现用药0-3年与6-7年患者年椎体骨折发生率基本一致。

从目前已有的研究来看，没有明显的证据表明3-5年以上的抗骨质疏松治疗具有更好的抗骨折作用。

2、停止抗骨质疏松药物治疗是否存在风险？

不同的药物在停止治疗后预后明显不同。简要列举几例：

（1）停止抗骨质疏松治疗导致骨密度下降，这在雌激素替代治疗患者更为明显。

81例研究患者连续两年内服用结合雌激素（0.625 mg/d）后，改为安慰剂治疗一年，随访发现脊柱以及股骨转子粗隆骨密度分别下降了4.5% 和2.4%。雌激素替代治疗可以减少髋骨和脊柱的发生，停止雷洛昔芬一年后腰椎骨密度下降了2.4%。

（2）在停止地诺单抗治疗后骨量也会减少，有研究发现在停止治疗一年后骨密度下降最明显。

（3）在针对唑来膦酸的HORIZON临床研究中，病人使用3年唑来膦酸盐治疗后部分患者改为安慰剂治疗，随访3年。研究结束时发现，与服用唑来膦酸盐6年治疗组相比，转为安慰剂治疗组的骨密度轻度下降，但骨吸收标志物并无明显差异。

3、延长抗骨质疏松药物治疗时间是否有害？

抗骨质疏松药物有许多不良反应，比如口服双磷酸盐的胃肠不适、静脉应用双磷酸盐的肾毒性、使用雷洛昔芬的静脉血栓形成风险增加等等。但没有证据表明随着用药时间推移此类不良反应发生率增加。

（1）严重骨疾病者静脉使用双磷酸盐较严重的并发症之一就是下颌骨坏死。据美国报道，发生率在1/10000到1/100000之间。但到目前为止，并没有充分的证据表明双磷酸盐会增加下颌骨坏死的发生率。对持续使用此类药物的2191例患者随访不到2.5年，并无该并发症发生。

（2）使用6年地诺单抗治疗的2343例患者共发现两例下颌骨坏死。地诺单抗引起股骨中段骨折的病例已得到证实，但骨折的发生可能与治疗时间的长短有关。可见，抗骨质疏松药物的副作用确实存在，但非常少见。

4、给临床工作者的启示

在骨质疏松治疗的过程中，必须要避免两个误区：

（1）“没有证据表明抗骨质疏松作用会超过5年，所以治疗应当停止。”

持这种观点的医生并没有考虑患者的高骨折风险。

（2）“同高脂血症一样，骨质疏松是一种慢性病，药物治疗不能停止，抗骨质疏松治疗是伴随终身的。”

与其他慢性病治疗不同，抗骨质疏松治疗会导致骨骼重量或者结构变化，而这种改变将无法逆转。

因此，我们的治疗要遵循个体化原则。

那么应当以什么样的标准来决定治疗方案呢？

答案是：骨质疏松患者的长期治疗方案取决于患者的具体情况和初始治疗的方案。具体临床情况处理如下：

（1）一位年老体弱的女性患者，应当考虑是否合并神经系统疾病或者既往有骨折史来决定抗骨质疏松药物治疗的疗程。骨折发生风险、既往骨折病史、骨密度、年龄均是评估个体是否需要抗骨质疏松药物治疗的指标，也可以用来决定治疗的疗程。

（2）患者第一次发生骨折后，短时间内再次发生骨折的风险较高，因此初次骨折后的短时间内接受药物治疗是较好的选择。但是，随着时间的推移，再发骨折的风险会逐渐减少，这时如何决定患者抗骨质疏松药物治疗的持续时间？

骨密度是一个能够很好地预测患者再发骨折风险的指标。同时也有研究显示，股骨颈的持续性骨质疏松预示着需要长期抗骨质疏松治疗。

（3）既然骨密度可以帮助医生判断患者是否需要延长治疗疗程，那么骨密度本身是不是一个评价抗骨质疏松治疗疗效的指标呢？

回答并不确定。因为阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、雷洛昔芬等药物抗骨质疏松效应与药物本身导致的骨密度改变的关系还未得到证实，但是唑来膦酸盐以及地诺单抗已经得到验证。与双磷酸盐类相比，地诺单抗可以很大程度上增加骨密度，骨密度达标的可能性较高。

对于骨密度非常低的严重患者，可以采用考虑联合治疗方案来纠正骨密度值（例如特立帕肽或骨硬化蛋白抑制剂进行初始治疗加用其他类药物延长治疗效果的时间）。

（4）由于不同抗骨质疏松药物停药后的反应差异显著，所以并不是所有患者都必须按期停止治疗。

对于使用双磷酸盐患者治疗可以依患者情况延长治疗时间，但对于雌激素替代治疗患者则不可以延长。停止药物治疗的骨折疏松患者必须定期监测骨吸收标志物以及骨密度。

（5）延长治疗的决定必须在评估骨折风险的基础之上。

使用双磷酸盐类治疗3-5年可以停药。但对于具有高骨折风险的患者，停止治疗并不是一个明智的选择，但必须考虑到药物副作用发生的可能性。