药学通讯

2015年第3期（总第99期）

                   淄博市中心医院临床药学科  电话：63032、64031

本 期 目 录

药物警戒

澳大利亚更新伊伐布雷定药品说明书信息... - 1 -

澳大利亚警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激发风险... - 2 -

加拿大警示七氟烷导致唐氏综合症儿童重度心率降低风险... - 3 -

日本警示环磷酰胺的横纹肌溶解症风险... - 4 -

日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛发性发疹性脓疱病风险... - 4 -

日本警示头孢噻肟钠与急性泛发性发疹性脓疱病的风险... - 4 -

药物临床试验

国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见... - 5 -

指南更新

临床抗菌药物原则新旧版对比解读... - 9 -

抗菌药物预防性应用的基本原则... - 11 -

澳大利亚更新伊伐布雷定药品说明书信息

为降低心绞痛患者使用伊伐布雷定的心血管事件风险，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）对该药药品信息（PI）中“适应症”和“禁忌”等内容进行了更新。其中，更新后的适应症为：适用于无法耐受或者禁用β受体阻滞剂，且窦性心律正常同时心率≥70次/分钟（bpm）的冠状动脉粥样硬化性疾病导致的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗，或者当心绞痛控制不佳时，每日一次与阿替洛尔50mg的联合治疗；与最佳慢性心力衰竭治疗标准联合，用于具有窦性心律并且心率≥77bpm的美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为II或III级且左心室射血分数为35%的成年患者的症状性慢性心力衰竭的治疗。“禁忌”项添加了强效细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂，将治疗前静息心率从“60 bpm”变更为“70 bpm”，并增加一条新的禁忌“不得与具有降低心率特性的中度CYP3A4抑制剂维拉帕米或地尔硫卓联用”。

此外，“注意事项”、“与其他药物的相互作用”、“不良事件”以及“用法用量”部分也进行了更新，以纳入有助于降低心绞痛患者心血管事件风险的信息。

TGA做出上述更新的背景是，施维雅公司在2014年5月根据SIGNIFY Ⅲ期研究（评估伊伐布雷定在冠状动脉疾病患者中发病-死亡获益研究）中预定有症状心绞痛患者亚组的初步结果，向TGA报告了一个紧急安全性问题。此项随机化、安慰剂对照研究是在19,102例不伴有临床心力衰竭的冠心病患者中进行的。SIGNIFY研究结果表明，在症状性心绞痛患者亚组中，伊伐布雷定组患者与安慰剂组患者相比，在心血管死亡和非致死性心脏病发作的复合风险方面出现了小幅但具有统计学显著性意义的增加，相应的比值比为1.18，95%置信区间（CI）为 1.03-1.35，p=0.018（年化发生率为3.4% vs 2.9%）。数据还显示，伊伐布雷定组心动过缓的风险高于安慰剂组（17.9% vs 2.1%）。相对于安慰剂组的3.8%患者，伊伐布雷定治疗组有5.3%的患者观察到房颤。

在对来自II/III期双盲对照临床试验中至少接受三个月治疗的40000多名患者进行的汇总分析中，伊伐布雷定组患者的房颤发生率为4.9%，对照组中该值为4.1%，对应的比值比为1.26，95%CI为1.15-1.39。数据分析显示，心血管不良事件可能与患者心率<60 bpm相关。在接受伊伐布雷定治疗后出现心动过缓的患者中，超过30%的患者至少出现1次静息心率低50 bpm。

在SIGNIFY研究中，与安慰剂相比，伊伐布雷定在治疗主要复合终点心血管死亡或非致死性心肌梗塞方面未显示获益，相应的比值比为1.08，95% CI 0.96-1.20，p=0.197（年化发生率3.0% vs 2.8%）。

TGA鼓励医疗专业人员阅读更新后的伊伐布雷定说明书。提请注意伊伐布雷定仅适用于的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗；该药在症状性慢性稳定型心绞痛患者的心血管结局（例如心肌梗塞或者心血管死亡）方面不存在获益；伊伐布雷定禁用于治疗前静息心率< 70 bpm的患者，也禁止与降低心率的钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫卓联用。

伊伐布雷定治疗开始前，在测定静息心率以及设定伊伐布雷定治疗滴定期时，应考虑进行连续的心率测量、心电图或者动态24小时监测。如果治疗期间静息心率持续降至50 bpm以下或者患者出现心动过缓相关症状，例如：头晕、疲乏或低血压，必须向下调整滴定剂量。如果心率持续< 50 bpm或者心动过缓症状持续，应停用伊伐布雷定。应避免与具有延长QT间期效果的药物伴随使用，因为降低心率可导致QT间期延长加重。如果必须采取此类治疗，需要密切关注心脏功能。应谨慎伴随使用排钾利尿剂，因为低血钾可增加心律失常的风险。

TGA同时建议医疗专业人员与患者讨论伊伐布雷定PI中所述心血管事件的体征和症状，并指导患者如果疑似出现任何体征和症状，应联系医疗卫生专业人员。

                                     （澳大利亚TGA网站）

澳大利亚警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激发风险

澳大利亚治疗产品管理局（TGA）于2015年6月发布药品安全信息，提示医疗卫生专业人员甲氨蝶呤的药品信息（PI）已经更新，在更新的PI中纳入了有关乙肝病毒再激发的注意事项。

甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，通过对二氢叶酸还原酶的竞争性抑制而发挥作用。适用于类风湿性关节炎、重度牛皮癣和某些类型肿瘤，如乳腺癌、妊娠绒毛膜癌和淋巴肉瘤的治疗。

2013年10月，在《胃肠病学与肝脏病学杂志》（Journal of Gastroenterology and Hepatology）发表的一篇个例报告中，详述了1例既往血清学证据提示具有乙肝免疫性的患者，因使用甲氨蝶呤治疗引发乙肝病毒再激发而发生致死性肝衰竭。乙肝病毒再激发可表现为乙型肝炎表面抗原阳性的患者中肝酶水平升高和病毒DNA水平波动。

在以往的甲氨蝶呤药品信息（PI）中虽然未提及乙肝病毒再激发的信息，但是已经在警示中提示了该药物的潜在肝毒性以及需要在开始治疗前进行乙肝检查的警告信息。在更新后PI的注意事项中对某些病例在使用甲氨蝶呤后发生了乙肝病毒再激发的信息进行了描述。

截至2015年2月21日，TGA共收到了2份可能与甲氨蝶呤治疗相关的乙肝病毒再激发报告，其中包括了《胃肠病学与肝脏病学杂志》中描述的病例。对这两个病例的分析发现，存在使用其他药物治疗的混杂因素，但无法排除与甲氨蝶呤的关联性。

鉴于乙肝病毒再激发相关并发症的严重性以及甲氨蝶呤是澳大利亚最常用的风湿性关节炎一线药物，TGA决定向医疗卫生专业人员提供有关该潜在风险的信息。

医疗卫生专业人员需知

1. 医疗卫生专业人员在对既往感染乙肝或丙肝的患者开始甲氨蝶呤治疗前，应对现患的肝脏疾病进行临床和实验室评估。

2. 医疗卫生专业人员应密切监测已经开始甲氨蝶呤治疗的此类患者,并根据评估结果来判断患者是否适合进行甲氨蝶呤治疗或者甲氨蝶呤继续治疗。

                                  （澳大利亚TGA网站）

加拿大警示七氟烷导致唐氏综合症儿童重度心率降低风险

加拿大卫生部（Health Canada）宣布已更新了七氟烷（Sevorane AF®）的处方信息，以强调唐氏综合症儿童患者中可能发生心动过缓的情况。该药物的不同仿制药厂商目前正在着手更新其药品说明书。

临床上七氟烷用于手术过程中的全身性麻醉剂，以使患者失去意识并无法感受到疼痛。

加拿大卫生部发起了一项安全性评估，以评价唐氏综合症儿童中重度心率降低与使用全身麻醉剂七氟烷之间的潜在关联性。该问题是加拿大卫生部在对药品厂商提供的安全性信息定期评审时发现的。在评审时，加拿大卫生部未收到唐氏综合症儿童使用七氟烷相关的心动过缓报告。唐氏综合症儿童中出现怀疑与使用七氟烷相关的重度心动过缓的国际报告由最先上市销售七氟烷的公司提供，对科学和医学文献的回顾发现了数篇相关研究论文，虽然报告的数量有限，质量欠佳，但仍证实了七氟烷诱导唐氏综合症儿童中心动过缓的可能性。

加拿大卫生部建议，应关注在所有儿童中考虑七氟烷治疗时的心动过缓风险。七氟烷处方信息中提及了健康儿童和神经肌肉性疾病患儿中存在心动过缓的风险，此次更新了唐氏综合症儿童中出现心动过缓的风险。

《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

日本警示环磷酰胺的横纹肌溶解症风险

日本厚生省（MHLW）和药品与医疗器械管理局（PMDA）于2015年3月发布消息，称已经修订环磷酰胺的药品说明书，纳入了横纹肌溶解症的风险。

环磷酰胺主要用于多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、急性白血病和骨肿瘤等治疗。MHLW/PMDA称，有在日本接受环磷酰胺注射液治疗的患者报告了提示横纹肌溶解症的不良事件病例。基于专家意见和现有的证据，MHLW/PMDA建议在药品说明书“不良反应”部分的“临床观察到的不良反应”小节增加以下内容：“横纹肌溶解症：有可能发生横纹肌溶解症，表现为肌痛、乏力、肌酸激酶（肌酸磷酸激酶）升高，血和尿肌红蛋白升高。如观察到任何异常，应停用该药并采取恰当的治疗措施”。

《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛发性发疹性脓疱病风险

日本厚生省（MHLW）和药品与医疗器械管理局（PMDA）宣布修订硫酸氯吡格雷（Plavix®）和硫酸氯吡格雷/阿司匹林复方片（Complavin复方片®）的药品说明书，纳入急性泛发性发疹性脓疱病的风险。

MHLW/PMDA声明，在日本和其他国家接受硫酸氯吡格雷治疗的患者中报告了急性泛发性发疹性脓疱病的病例，制药厂商已对公司核心数据表（CCDS）进行了更新。基于专家意见和现有证据，MHLW/PMDA建议在药品说明书“不良反应”部分的“临床显著不良反应”中应增加“急性泛发性发疹性脓疱病”的内容。

《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

日本警示头孢噻肟钠与急性泛发性发疹性脓疱病的风险

2015年4月，日本厚生省（MHLW）和药品与医疗器械管理局（PMDA）宣布修订头孢噻肟钠的药品说明书，增加急性泛发性发疹性脓疱病的风险。

头孢噻肟钠是一种抗菌药，可治疗败血症、感染性心内膜炎、继发于创伤的继发性感染、热灼伤、手术伤口、急性支气管炎、肺炎、肺脓疡等。MHLW/PMDA称，使用头孢噻肟钠治疗引起急性泛发性发疹性脓疱病的病例发生在其他国家，制药厂商已对公司核心数据表（CCDS）进行了更新。基于专家意见和现有的证据，MHLW/PMDA建议在药品说明书“不良反应”项下的“临床显著不良反应”部分增加“急性泛发性发疹性脓疱病”的内容。

《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》

国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见

各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：
  近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需要。与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。为此，现就改革药品医疗器械审评审批制度提出以下意见：

一、主要目标
  （一）提高审评审批质量。建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。
  （二）解决注册申请积压。严格控制市场供大于求药品的审批。争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。
  （三）提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。
  （四）鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制度试点。
  （五）提高审评审批透明度。全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息，引导申请人有序研发和申请。

二、主要任务
  （六）提高药品审批标准。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药品质量和疗效一致性问题；如企业自愿申请按与原研药品质量和疗效一致的新标准审批，可以设立绿色通道，按新的药品注册申请收费标准收费，加快审评审批。上述改革在依照法定程序取得授权后，在化学药品中进行试点。
  （七）推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。在质量一致性评价工作中，需改变已批准工艺的，应按《药品注册管理办法》的相关规定提出补充申请，食品药品监管总局设立绿色通道，加快审评审批。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在国家药典中标注药品标准起草企业的名称，激励企业通过技术进步提高上市药品的标准和质量。提高中成药质量水平，积极推进中药注射剂安全性再评价工作。
  （八）加快创新药审评审批。对创新药实行特殊审评审批制度。加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。加快临床急需新药的审评审批，申请注册新药的企业需承诺其产品在我国上市销售的价格不高于原产国或我国周边可比市场价格。
  （九）开展药品上市许可持有人制度试点。允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。试点工作在依照法定程序取得授权后开展。
  （十）落实申请人主体责任。按照国际通用规则制定注册申请规范，申请人要严格按照规定条件和相关技术要求申请。将现由省级食品药品监管部门受理、食品药品监管总局审评审批的药品注册申请，调整为食品药品监管总局网上集中受理。对于不符合规定条件与相关技术要求的注册申请，由食品药品监管总局一次性告知申请人需要补充的内容。进入技术审评程序后，除新药及首仿药品注册申请外，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。
  （十一）及时发布药品供求和注册申请信息。根据国家产业结构调整方向，结合市场供求情况，及时调整国家药品产业政策，严格控制市场供大于求、低水平重复、生产工艺落后的仿制药的生产和审批，鼓励市场短缺药品的研发和生产，提高药品的可及性。食品药品监管总局会同发展改革委、科技部、工业和信息化部、卫生计生委制定并定期公布限制类和鼓励类药品审批目录。食品药品监管总局及时向社会公开药品注册申请信息，引导申请人有序研发和控制低水平申请。
  （十二）改进药品临床试验审批。允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。对创新药临床试验申请，重点审查临床价值和受试者保护等内容。强化申请人、临床试验机构及伦理委员会保护受试者的责任。
  （十三）严肃查处注册申请弄虚作假行为。加强临床试验全过程监管，确保临床试验数据真实可靠。申请人、研究机构在注册申请中，如存在报送虚假研制方法、质量标准、药理及毒理试验数据、临床试验结果等情况，对其药品医疗器械注册申请不予批准，已批准的予以撤销；对直接责任人依法从严处罚，对出具虚假试验结果的研究机构取消相关试验资格，处罚结果向社会公布。
  （十四）简化药品审批程序，完善药品再注册制度。实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批。简化药品生产企业之间的药品技术转让程序。将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。对批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）有效期内未上市，不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的，不予再注册，批准文号到期后予以注销。
  （十五）改革医疗器械审批方式。鼓励医疗器械研发创新，将拥有产品核心技术发明专利、具有重大临床价值的创新医疗器械注册申请，列入特殊审评审批范围，予以优先办理。及时修订医疗器械标准，提高医疗器械国际标准的采标率，提升国产医疗器械产品质量。通过调整产品分类，将部分成熟的、安全可控的医疗器械注册审批职责由食品药品监管总局下放至省级食品药品监管部门。
  （十六）健全审评质量控制体系。参照国际通用规则制定良好审评质量管理规范。组建专业化技术审评项目团队，明确主审人和审评员权责，完善集体审评机制，强化责任和时限管理。建立复审专家委员会，对有争议的审评结论进行复审，确保审评结果科学公正。加强技术审评过程中共性疑难问题研究，及时将研究成果转化为指导审评工作的技术标准，提高审评标准化水平，减少审评自由裁量权。
  （十七）全面公开药品医疗器械审评审批信息。向社会公布药品医疗器械审批清单及法律依据、审批要求和办理时限。向申请人公开药品医疗器械审批进度和结果。在批准产品上市许可时，同步公布审评、检查、检验等技术性审评报告，接受社会监督。

三、保障措施
  （十八）加快法律法规修订。及时总结药品上市许可持有人制度试点、药品注册分类改革试点进展情况，推动加快修订《中华人民共和国药品管理法》。结合行政审批制度改革，抓紧按程序修订《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》等。
  （十九）调整收费政策。整合归并药品医疗器械注册、审批、登记收费项目。按照收支大体平衡原则，提高药品医疗器械注册收费标准，每五年调整一次。对小微企业申请创新药品医疗器械注册收费给予适当优惠。收费收入纳入财政预算，实行收支两条线管理。审评审批工作所需经费通过财政预算安排。
  （二十）加强审评队伍建设。改革事业单位用人制度，面向社会招聘技术审评人才，实行合同管理，其工资和社会保障按照国家有关规定执行。根据审评需要，外聘相关专家参与有关的技术审评，明确其职责和保密责任及利益冲突回避等制度。建立首席专业岗位制度，科学设置体现技术审评、检查等特点的岗位体系，明确职责任务、工作标准和任职条件等，依照人员综合能力和水平实行按岗聘用。推进职业化的药品医疗器械检查员队伍建设。健全绩效考核制度，根据岗位职责和工作业绩，适当拉开收入差距，确保技术审评、检查人员引得进、留得住。将食品药品监管总局列为政府购买服务的试点单位，通过政府购买服务委托符合条件的审评机构、高校和科研机构参与医疗器械和仿制药技术审评、临床试验审评、药物安全性评价等技术性审评工作。
  （二十一）加强组织领导。食品药品监管总局要会同中央编办、发展改革委、科技部、工业和信息化部、财政部、人力资源社会保障部、卫生计生委、中医药局、总后勤部卫生部等部门，建立药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度，加强对改革工作的协调指导，及时研究解决改革中遇到的矛盾和问题，各地区也要加强对改革的组织领导，重大情况及时报告国务院。

                                                      国务院
                                 2015年8月9日

临床抗菌药物原则新旧版对比解读

随着国家卫计委办公厅等部门正式发布《抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）》。执行了 11 年的 2004 年版《抗菌药物临床应用指导原则》同时被废止。那么新旧版本之间的主要区别在哪里呢？下面这个表就帮你「秒懂」新旧版本对比。

表1. 新旧临床抗菌药物指导原则的区别

解读一：非手术预防用药的基本原则

老版仅仅提出了预防用药的原则，而新版进一步明确了其目的——预防特定病原菌或特定人群可能发生的感染。这样新版，更加明确预防用药需要针对性，譬如清洁手术通常是针对金葡菌等 G+ 菌选择预防用药，而不需要覆盖 G- 菌。

解读二：非手术预防用药指征

旧版仅提出了心衰、昏迷和休克等患者，「不宜常规使用」预防类抗菌药物。而新版明确了这些患者「不应用」的预防类抗菌药物种类。即心衰、昏迷、休克的患者在排除合并感染的情况下，并不具有预防应用抗菌药物的指征。并将不适应的范围进一步扩大到留置导尿管、留置深静脉导管以及建立人工气道（包括气管插管或气管切口）患者。所以说新版对某些细菌性感染的预防用药指征、方案提出了明确的预防对象和推荐预防方案。如艾滋病患者 CD⁴ 细胞计数＜ 200/mm³ 者，器官移植受者预防肺孢菌病时推荐选用 SMZ/TMP 等等。

解读三：手术预防用药目的

旧版包括了术后可能出现的全身性感染，而新版则并不将其囊括其中。可以说术后可能出现的全身性感染并不是预防用药能够避免的，从某种程度上，这可理解为对医生的保护。

解读四：围手术期预防应用抗菌药物品种选择

旧版仅提出了「需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用」，但未给出详细具体的推荐。而新版在其基础上将手术类型全面细化，而且对于同一个外科系统手术类型进行更为详细的区分。如脑外科手术进一步区分为是 Ⅰ 类切口（清洁，无植入物）和 Ⅱ 类切口（经鼻窦、鼻腔、口咽部手术），并推荐选用不同的预防方案：如 Ⅰ 类切口选择第一、二代头孢菌素，而 Ⅱ 类切口尚可 ± 甲硝唑。

解读五：抗菌药物经验用药治疗原则

新版根据新的临床指南等循证医学证据，更加细化初始经验治疗的用药选择。如社区获得性肺炎的推荐用药方案是来自于中华医学会呼吸病学分会最新的 2013 版《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》。

解读六：抗菌药物的联合应用指征

由于常见的多重耐药菌及泛耐药菌如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和 MRSA，多数循证医学指南和专家共识都推荐联合用药以确保疗效。新版同时也将 2004 年版「单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染」这一联合用药的指标删除。并加强了这方面的内容，并提出了多重耐药菌及泛耐药菌感染时，需抗生素联合用药。

抗菌药物预防性应用的基本原则

一、非手术患者抗菌药物的预防性应用

（一）预防用药目的

预防特定病原菌所致的或特定人群可能发生的感染。

（二）预防用药基本原则

1.用于尚无细菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群。

2.预防用药适应证和抗菌药物选择应基于循证医学证据。

3.应针对一种或二种最可能细菌的感染进行预防用药，不宜盲目地选用广谱抗菌药或多药联合预防多种细菌多部位感染。

4.应限于针对某一段特定时间内可能发生的感染，而非任何时间可能发生的感染。

5.应积极纠正导致感染风险增加的原发疾病或基础状况。可以治愈或纠正者，预防用药价值较大；原发疾病不能治愈或纠正者，药物预防效果有限，应权衡利弊决定是否预防用药。

6.以下情况原则上不应预防使用抗菌药物：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病；昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者；留置导尿管、留置深静脉导管以及建立人工气道（包括气管插管或气管切口）患者。

（三）对某些细菌性感染的预防用药指征与方案

在某些细菌性感染的高危人群中，有指征的预防性使用抗菌药物，预防对象和推荐预防方案，见附录 1：抗菌药物在预防非手术患者某些特定感染中的应用。此外，严重中性粒细胞缺乏（ANC≤0.1×10⁹/L）下也有预防用抗菌药物的指征，但由于涉及患者基础疾病、免疫功能状态、免疫抑制剂等药物治疗史等诸多复杂因素，其预防用药指征及方案需参阅相关专题文献。

二、围手术期抗菌药物的预防性应用

（一）预防用药目的

主要是预防手术部位感染，包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染，但不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染。

（二）预防用药原则

围手术期抗菌药物预防用药，应根据手术切口类别（表 1-1）、手术创伤程度、可能的污染细菌种类、手术持续时间、感染发生机会和后果严重程度、抗菌药物预防效果的循证医学证据、对细菌耐药性的影响和经济学评估等因素，综合考虑决定是否预防用抗菌药物。但抗菌药物的预防性应用并不能代替严格的消毒、灭菌技术和精细的无菌操作，也不能代替术中保温和血糖控制等其他预防措施。

1.清洁手术（Ⅰ类切口）：手术脏器为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术部位无污染，通常不需预防用抗菌药物。但在下列情况时可考虑预防用药：①手术范围大、手术时间长、污染机会增加；②手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术等；③异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等；④有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫功能低下（尤其是接受器官移植者）、营养不良等患者。

2.清洁-污染手术（Ⅱ类切口）：手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术部位引致感染，故此类手术通常需预防用抗菌药物。

3.污染手术（Ⅲ类切口）：已造成手术部位严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。

4.污秽-感染手术（Ⅳ类切口）：在手术前即已开始治疗性应用抗菌药物，术中、术后继续，此不属预防应用范畴。

（三）抗菌药物品种选择

1.根据手术切口类别、可能的污染菌种类及其对抗菌药物敏感性、药物能否在手术部位达到有效浓度等综合考虑。

2.选用对可能的污染菌针对性强、有充分的预防有效的循证医学证据、安全、使用方便及价格适当的品种。

3.应尽量选择单一抗菌药物预防用药，避免不必要的联合使用。预防用药应针对手术路径中可能存在的污染菌。如心血管、头颈、胸腹壁、四肢软组织手术和骨科手术等经皮肤的手术，通常选择针对金黄色葡萄球菌的抗菌药物。结肠、直肠和盆腔手术，应选用针对肠道革兰阴性菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌药物。

4.头孢菌素过敏者，针对革兰阳性菌可用万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。

5.对某些手术部位感染会引起严重后果者，如心脏人工瓣膜置换术、人工关节置换术等，若术前发现有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）定植的可能或者该机构 MRSA 发生率高，可选用万古霉素、去甲万古霉素预防感染，但应严格控制用药持续时间。

6.不应随意选用广谱抗菌药物作为围手术期预防用药。鉴于国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药率高，应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

7.常见围手术期预防用抗菌药物的品种选择，见表1-2：抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择。

（四）给药方案

1.给药方法：给药途径大部分为静脉输注，仅有少数为口服给药。

静脉输注应在皮肤、黏膜切开前 0.5～1 小时内或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。万古霉素或氟喹诺酮类等由于需输注较长时间，应在手术前 1～2 小时开始给药。

2.预防用药维持时间：抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程。手术时间较短（＜2 小时）的清洁手术术前给药一次即可。如手术时间超过 3 小时或超过所用药物半衰期的 2 倍以上，或成人出血量超过 1500ml，术中应追加一次。清洁手术的预防用药时间不超过 24 小时，心脏手术可视情况延长至 48 小时。清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间亦为 24 小时，污染手术必要时延长至 48 小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过 48 小时，耐药菌感染机会增加。

表1-2抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择

注：[1]所有清洁手术通常不需要预防用药，仅在有前述特定指征时使用。

[2]胃十二指肠手术、肝胆系统手术、结肠和直肠手术、阑尾手术、Ⅱ或Ⅲ类切口的妇产科手术，如果患者对β-内酰胺类抗菌药物过敏，可用克林素霉+氨基糖苷类，或氨基糖苷类+甲硝唑。

[3]有循证医学证据的第一代头孢菌素主要为头孢唑啉，第二代头孢菌素主要为头孢呋辛。

[4]我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率高，预防应用需严加限制。

[5]表中“±”是指两种及两种以上药物可联合应用，或可不联合应用。

三、侵入性诊疗操作患者的抗菌药物的预防应用

随着放射介入和内镜诊疗等微创技术的快速发展和普及，我国亟待规范诊疗操作患者的抗菌药物预防应用。根据现有的循证医学证据、国际有关指南推荐和国内专家的意见，对部分常见特殊诊疗操作的预防用药提出了建议，见附录 2:特殊诊疗操作抗菌药物预防应用的建议。