静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），其年发病率为100-200/10万，其中急性肺栓塞是VTE最严重的临床表现，是其发病、死亡及住院的主要因素。肿瘤是肺栓塞发生的高危因素，研究表明肺癌患者的肺栓塞发生率为3.6%。本文通过对一例肺栓塞并食管癌患者开展药学监护，实现个体化安全用药。

1 临床资料

患者，男性，59岁，因“确诊食管癌4月余，胸闷3天”于2014年10月23日入院。患者于4月前无明显诱因出现进食梗阻感于肿瘤医院就诊，确诊为食管癌（鳞癌），之后行“顺铂、氟尿嘧啶”化疗2周期，放疗30次，无明显恶心、呕吐等不适。3天前预行第3次化疗再次于肿瘤医院就诊时，患者感胸闷，无胸痛、咯血、发热、呼吸困难。行四肢血管超声示左上肢置管静脉起始部、左小腿肌间及胫后静脉内栓子。强化CT示双肺动脉栓塞。测D-二聚体22.8mg/L FEU。后给予“尿激酶”溶栓治疗，患者出现高热寒战等不适，予以停用尿激酶。今为求进一步诊治来我院就诊，门诊以“食管癌化疗、放疗后；双肺动脉栓塞”收住入院。初步诊断：①肺动脉栓塞②食管癌放、化疗后③左上肢静脉血栓形成④左下肢静脉血栓形成。

2 方法

2.1 主要治疗经过  患者入院查体T 37.3℃ P 80次/分 R 20次/分 Bp 147/96mmHg。神志清，精神可，听诊双肺未闻及明显干湿啰音。心律齐，心音可。双下肢无水肿。入院后给予低分子肝素钠40mg sc q12h，华法林3mg po qd联合抗凝，纤溶酶200u入0.9%氯化钠注射液250ml ivdrip qd 降纤治疗，红花黄色素150mg入0.9%氯化钠注射液250ml ivdrip qd，参芪扶正注射液250ml ivdrip qd改善循环，同时卧床制动。第1天凝血指标示INR 0.93，第6天复查INR 1.05，停用低分子肝素钠，华法林增量至5mg/d，第8天复查INR示1.04，第11天INR 1.37，第12天华法林增量至6mg/d，第15天INR 1.6，第17天停用纤溶酶，第18天复查双上肢动静脉彩超未见异常，第20天INR 1.49，第21天给予增量至9mg/d，第25天复查INR 2.15。第26天患者INR达标，转上级医院化疗。出院带药：华法林 9mg po qd。

2.2 病因分析 肺栓塞的危险因素包括任何可以导致静脉血液淤滞、静脉系统内皮损伤和血液高凝状态的因素，如肿瘤患者血液高凝状态，肿瘤压迫血管导致静脉血流瘀滞，肿瘤侵犯血管内皮系统，化疗药物导致的血管内皮损伤，放化疗导致的纳差、血容量减少，静脉穿刺置管等。本例患者合并食管癌，曾行放化疗，并予静脉置管，导致其肺栓塞发生的可能。

2.3 治疗分析

2.3.1 治疗策略 根据2014年欧洲心脏病学学会（ESC）制定的急性肺栓塞诊断和管理指南，患者入院时无休克和低血压的表现，血液动力学稳定，PESI分级Ⅲ级，无溶栓指征，给予抗凝治疗。

2.3.2 抗凝药物  急性肺栓塞患者的抗凝治疗目的是预防早期死亡和复发或致病性VTE。在前5-10天应用肠外抗凝（如普通肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠），其后选择维生素K拮抗剂维持治疗，起始时二者应重叠。也可以选用新型口服抗凝药物重叠治疗，如利伐沙班或阿哌沙班。一般情况下，当INR稳定且＞2.0超过2d停用肝素，对于肿瘤合并PE的患者，初始治疗3至6个月，根据体重应用皮下注射低分子肝素。

该患者初始选用低分子肝素钠联合华法林抗凝治疗，第6天INR1.05，停用低分子肝素，不利于抗凝强度达标，患者合并食管癌，建议长疗程应用低分子肝素。

2.3.3 INR监测 华法林初始剂量为2-3mg，最佳抗凝强度为INR2.0-3.0。华法林抗凝治疗的中国专家共识建议住院患者口服华法林2～3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。患者在入院第1天服用华法林，在第6、8、11、15、20、25天监测INR，监测频率低，在发现不达标时未及时调整剂量。患者调整华法林剂量幅度较大，建议每次增幅0.75-1mg，2-3天监测一次INR，及时调整剂量。

2.3.4 抗凝疗程 肺栓塞患者的抗凝治疗的目标是预防静脉血栓栓塞症的复发。多数情况下应用维生素K拮抗剂抗凝治疗3月，但对于肿瘤合并PE患者，应考虑无限期延长抗凝治疗时间或直到肿瘤治愈。对于合并癌症的首次发生近端 DVT或PE患者，推荐长期抗凝治疗。建议低分子量肝素治疗，优于维生素K拮抗剂。建议维生素K拮抗剂或低分子量肝素治疗，优于对达比加群或利伐沙班。长期低分子量肝素治疗，患者依从性差，出院后长期应用华法林。

2.4 药学监护

2.4.1 华法林抵抗  国内外尚无循证医学证据对于华法林抵抗给予诊断标准，谭胜蓝等人认为中国人群标准设为 6.0 mg/d 比较合理。患者服用华法林6mg/d，INR为1.6，考虑为华法林抵抗。根据抵抗获得原因，分为遗传性抵抗和获得性抵抗。因缺乏基因检测条件，药师首先从获得性抵抗寻找原因。获得性抵抗包括患者依从性差（如未按时服用）、从食物或药物等摄入维生素K增加、吸收减少（如腹泻、呕吐、合并用抗酸药等）、清除增加（高脂血症，低蛋白血症，合并用药如螺内酯、利福平等）。该患者依从性好，膳食均衡，无呕吐、腹泻等，未发现合并用药中有降低华法林抗凝效果，基本排除获得性抵抗。建议患者加大药物剂量，密切监测INR及症状。

2.4.2 监护凝血功能  患者应用低分子肝素和华法林抗凝，易引起出血，监测患者有无出血征象，如牙龈出血、皮肤淤点、鼻腔出血、呕血或咯血、黑便、血尿等。当抗凝不达标时也可能再发血栓，还需注意有无血栓栓塞的症状和体征，如胸痛、腹痛、头晕目眩、肢体麻木、活动受限等。患者住院期间无出血征象，也未再发血栓栓塞症状。

2.5 用药教育  患者合并食管癌，出院后需长期服用华法林抗凝治疗。①服用注意事项：应于每日固定时间服用，饭前饭后均可。忘记服药之后4小时内请当时补上，超过4小时请勿补服，第二天继续正常用药，不能因为忘记服药而在第二天加倍。如果连续2天没有服药请联系医生或药师；②保持相对稳定的膳食结构：富含维生素K的食物种类，如动物肝脏、绿叶蔬菜、豆奶、豆油、橄榄油、绿茶等都可降低华法林抗凝作用，应避免大量摄入这些食物。还有一些食物如大蒜、生姜、旱芹、番木瓜、葫芦巴、葡萄柚汁等可增强华法林的抗凝作用。③建议使用弹力袜来预防下肢深静脉血栓形成。④指导患者掌握监测有无出血及新发血栓栓塞症状的方法。⑤需定期监测INR，控制在2.0-3.0，出院后1周复查，若达标，可延长至1月1次。患者出院后转至上级医院，嘱其入院后及时监测。

3 讨论

对于肿瘤合并肺栓塞的治疗，美国胸科协会建议应用低分子肝素优于华法林，但考虑到患者的依从性、给药方法等因素，目前临床上还是以华法林抗凝治疗为主，在开始时与低分子肝素重叠应用，必要时需溶栓治疗。肿瘤作为肺栓塞的继发性危险因素，一般建议需长期抗凝治疗。

对于华法林抵抗，一旦确诊，明确抵抗原因尤为重要，针对病因治疗，分别采取增加剂量、换用或加用其他抗凝药物、对患者进行用药宣教，密切监测INR和出血征象，积极应对华法林抵抗。

通过本病例的药学实践，临床药师从治疗分析、药学监护、用药教育作为切入点，特别是凝血功能的监护及序贯抗凝的用药教育，协助临床制定药物治疗方案，制定并实施药物治疗方案监护计划，保证治疗的有效性和安全性。