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淄博市药师协会
Zibo City Pharmacist Association
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| 醒脑静注射液临床应用回顾性分析 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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赵群 段磊 司继刚 淄博市中心医院临床药学科 醒脑静注射液是在古方安宫牛黄丸基础上研制成的中药制剂，成分为麝香、郁金、冰片、栀子4种中药材，辅料为聚山梨酯80、氯化钠。现代研究表明醒脑静注射液能够透过血脑屏障,直接作用于中枢神经系统,能有效降低血脑屏障通透性，起到调节中枢神经、保护大脑、减轻脑水肿和改善微循环等作用。醒脑静注射液目前是临床常用的一种中药急救制剂，近年来，随着该药在临床的广泛使用，其不良反应报道有所增加。目前，该药在我院临床应用较广。2014年度我院出院患者50981人次，其中使用醒脑静的患者1113人次，占2.18 %。为了促进我院醒脑静注射液的临床合理应用和避免不良反应的发生，现对我院2014年度住院患者临床使用醒脑静注射液的情况进行回顾性调查分析，以促进临床规范合理用药。 1 资料与方法 1.1 病例选择 资料来源于我院 HIS 系统和病案管理系统。我院2014年度使用醒脑静注射液的出院患者1113人次，1113名患者病历按照出院日期的先后顺序依次编号，采用等距随机抽样的方法，从中抽取200名患者病历,抽样率为17.97%。 1.2 病例调查 通过调阅200名患者的病历，记录患者的住院科室、性别、年龄、临床诊断、用药适应证、用法用量、用药疗程等信息，对数据统计分析。 1.3 使用评价 以醒脑静注射液药品说明书和循证医学证据等资料为依据，从两个角度：(1)是否与药品说明书相符。按是、否、不确定3个级别评价；(2)是否符合循证医学证据。系统检索中国知网、万方医学网及睿医全文数据库，收集醒脑静相关临床研究文献，按牛津循证医学中心提出的证据分级系统(OCEBM)评价是否有循证医学证据支持，对醒脑静注射液临床使用情况进行分析评价。 2 结果与分析 2.1 病例科室分布 200份病例分布于9个临床科室，分别是神经内科83份、神经外科59份、急诊科20份、重症医学科17份、儿科15份、心血管科2份、呼吸科2份、血液科1份、泌尿内科1份。本院是全市最大的一所三级甲等综合性医院，脑梗死、脑出血、颅脑外伤及其他伴有神智昏迷等表现的疾病患者较多，主要涉及神经内科、神经外科、急诊科、重症医学科等，所抽病例具有一定的代表行。其中神经内科和神经外科所占比重较大，分别为41.5.%、29.5%。全部病例均给出了西医诊断，无一例中医诊断。 2.2 患者基本情况 200例病例中，男性119例，占59.5%；女性81例，占40.5%。男女患者比例为1.5:1，男性大于女性。从年龄分布看，各年龄段均有。年龄最小7个月，最大92岁，平均年龄56.9岁。具体分布详见表1。 表1 用药人群的年龄分布及构成比
2.3 使用适应证 调查发现，醒脑静在我院可适用20种以上疾病，有7种与药品说明书不符，共21例，占10.5%；有5种未检索到临床研究证据，共8例，占4 %。在有证据支持的应用中，按OCEBM 证据分级，脑出血、脑梗死、热性惊厥、急性酒精中毒、急性脑卒中、病毒性脑炎证据级别为2a级，即基于低质量随机对照研究的系统评价；颅脑外伤、蛛网膜下腔出血、后循环缺血、高热、癫痫、急性心肌梗死、安眠药中毒、眩晕、双硫仑样反应证据级别为2b级，即低质量RCT,以上均为较低级别的证据。短暂性脑出血、颅内动脉瘤、格林巴利综合症、急性川崎病、垂体肿瘤无证据。适应证情况统计详见表2。
表2 应用醒脑静注射液适应证情况统计
2.4 用法用量、疗程及配伍 2.4.1用法用量 200例给药途径均为静脉滴注。除1例 bid给药外，其余皆qd给药；用量以10～20ml居多，占71.5%。用药剂量情况详见表3。 表3 应用醒脑静注射液剂量情况统计
2.4.2 溶媒情况 溶媒选择除5例使用果糖注射液外，133例使用0.9%氯化钠注射液、62例使用5%葡萄糖注射液，符合说明书要求。溶媒使用量儿科15例使用2～8ml的病例，均使用100ml溶媒；143例使用10～20ml 的病例中，除12例使用100ml 溶媒外，其余131例使用250～500ml溶媒，符合说明书要求；42例使用25～30ml 的病例中，11例使用100ml 溶媒外，31例使用250ml溶媒，均不符合说明书要求。 2.4.3 用药疗程 醒脑静说明书中未规定使用疗程，本次调查其疗程一般平均10.42d，最短1d，最长41d,为一急诊ICU社区获得性肺炎、重症呼吸衰竭患者。用药疗程情况详见表4。 表4 应用醒脑静注射液疗程情况统计
2.4.4 配伍情况 200例均为单药稀释后静脉滴注，如不是第一组应用，给予液体冲管，避免发生药物相互作用。 2.4.5 合并用药情况 调查发现，所有被调查病例均有合并用药现象，单个患者并用药数最多者超过10种。合并用药的药品因所在病区、患者疾病、个体差异等原因不同。如神经内科一般与抗血小板、调酯、降压、营养神经、改善脑代谢、脱水降颅压的药物合用，常见阿司匹林、奥扎格雷、他汀类药物、硝苯地平、甲钴胺、乙酰谷酰胺、奥拉西坦、长春西汀等药物联合使用。 2.4.5 醒脑静的安全性 调查病例未发现病历中记载有和醒脑静注射液有关的不良反应。可能与临床科室使用精密输液器、使用前后冲洗输液器及单独应用等因素有关，当然不排除纳入病例少及临床应用中出现不良反应没有重视有关。 3 讨论 醒脑静注射液药品说明书上功能主治为清热解毒，凉血活血，开窍醒脑。用于气血逆乱、脑脉淤阻所致中风昏迷、偏瘫口渴；外伤头痛、神智昏迷；酒精攻心、头痛呕恶、昏迷抽搐。脑栓塞、脑出血急性期、颅脑外伤，急性酒精中毒见上述证候者。本次调查结果显示（表2），临床使用醒脑静注射液的适应证范围较广。200例中原患疾病脑出血患者最多，占29.5%；其次为脑梗死，占21%。近年来，随着醒脑静注射液在临床的广泛应用，循证医学报道也较多，但由于研究质量较低，证据级别均不高。其中脑梗死、脑出血、急性脑卒中证据级别最高，为2a级，B级推荐。王妙菊等报道，醒脑静注射液用于脑梗死可改善大脑供血，促进神经功能的康复，对脑出血急性期患者有较好的促醒和恢复神经功能的作用。李莹等报道，醒脑静注射液能抑制脑卒中急性期炎症和免疫反应,减轻脑水肿,改善脑供血,改善中风患者的临床症状。Meta分析表明，醒脑静注射液治疗急性脑卒中具有更大的优势。调查结果显示，我院有51.5%左右病例用于脑梗死、脑出血、急性脑卒中患者，说明我院临床应用是比较合理的。醒脑静注射液用于热性惊厥、病毒性脑炎，其临床研究证据级别均为2a级，B级推荐。Meta分析表明，醒脑静注射液能显著提高小儿热性惊厥、病毒性脑炎临床治疗的有效性，改善患者的临床症状和体征，安全性较好，但对远期预后的影响尚需进一步的临床研究。醒脑静注射液用于急性酒精中毒，其临床研究证据级别为2a级，B级推荐。靳重方报道，醒脑静注射液治疗急性酒精中毒催醒作用疗效显著，能加快患者的苏醒时间和肢体活动时间，同时减少醒后症状的发生。醒脑静注射液用于颅脑损伤能促进患者苏醒，改善预后，提高生存质量，其中研究较多的是用于治疗重型颅脑外伤，对轻中型报道不多。此次调查显示，我院使用醒脑静注射液治疗颅脑外伤的患者中，有7例为轻、中型，这部分病例的用药合理性尚待临床进一步观察和评价。部分病例用于后循环缺血、急性心肌梗死等与药品说明书不符，经检索只有2篇文献报道用于后循环缺血、1篇文献报道用于急性心肌梗死，证据尚不充分，还需进一步的临床研究证实。未检索到醒脑静用于短暂性脑出血、颅内动脉瘤、格林巴利综合症、急性川崎病、垂体肿瘤等随机对照研究，既无说明书也无临床研究证据支持，使用尚缺乏依据，属超说明书用药。醒脑静注射液为中药制剂，但从中医辨证方面所做的研究报道不多，除中风外，仅见眩晕、神昏、酒厥的小样本低质量RCT。本次调查的病例未有一例有中医诊断，中医治病的精髓在于准确的辨证，中药注射液辨证施治与其安全性有关，临床应加强中医适应证的临床研究，以更好地体现中医中药辨证论治的优势。目前，关于醒脑静注射液适应证临床研究证据总体来说质量都普遍不高，均为小规模临床研究，并且在研究设计方面也存在较多问题，醒脑静注射液临床应用的适应证还需要开展更多、更严格、质量更高的临床随机对照研究(RCT)来提供证据。 醒脑静注射液说明书用法用量为每次10～20 ml，用5～10 %葡萄糖注射液或氯化钠注射液250～ 500 ml稀释后滴注，或遵医嘱。临床研究报道多为上述用法用量。调查显示，我院醒脑静注射液用法用量多数合理，有42例高于说明书推荐的常用量和临床研究常用量。42例使用25～30ml 的病例为重症患者。鉴于药品说明书标明“或遵医嘱”，临床根据患者实际情况适当调整用量是允许的，但可能会对患者带来用药不良风险和医务人员执业风险，为减少或避免风险的发生，临床需要根据不同的病情对其用量做进一步的研究。同时应注意大剂量应用时潜在的对心室传导的抑制作用 。此外，醒脑静注射液20ml采用100ml的溶媒或25～30 采用250ml的溶媒，稀释浓度过高，产生微粒过多，容易导致不良反应。研究报道，静脉用醒脑静注射液儿科临床的推荐剂量为0.4～0.6ml/kg·d-1，调查显示，我院15份儿科病例，用量与研究基本一致，但因说明书中没有提及儿童的用法用量，不能说明其用药的合理性。 醒脑静注射液说明书未标明疗程。但从其功能主治和相关临床报道看，疗程在15d以内应该较为合理。调查显示，156例患者疗程未超过15d。有1例用药长达41d，为急诊ICU 社区获得性肺炎、重症呼吸衰竭患者。本次所调查病例用药疗程与相关的临床研究报道基本一致。 本次调查，虽未发现醒脑静注射液有关的不良反应，但近年来，随着其在临床的广泛使用，ADR病例文献报道有所增加。醒脑静注射液成分复杂，在提取过程中可能会混入一定杂质。其成分中的大分子蛋白质、脂肪酸等物质可作为抗原物质进人体内刺激机体的免疫系统而导致变态反应，使毛细血管扩张及通透性增加，从而出现呼吸系统、心血管系统、皮肤及其附件等一系列的临床表现，严重者可发生过敏性休克。另外，为了增加药物溶解度，注射液中往往加入助溶剂或表面活性剂，如聚山梨酯80，其含量过高也可导致不良反应。其他，如滴注速度过快、溶媒选择不合理、稀释浓度过高、患者个体差异等也是引起不良反应发生的原因。醒脑静注射液致ADR与多种因素有关，在实际应用中，临床医师要选择合适的用药人群，详细询问患者的药物过敏史，同时掌握好给药速度与剂量，加强用药过程中的观察，发现不良反应及时处理，保证临床用药的安全。 4 建议 完善说明书中功能主治项。药品说明书中功能主治描述简单，建议生产企业进一步做相关临床研究，完善说明书中功能主治项，为临床规范用药提供科学依据；补充说明书中儿童用法用量。临床上用于治疗小儿高热、惊厥等，而药品说明书中未明确儿童用法用量的相关信息，目前儿童给药剂量是临床医师根据经验用药，建议生产企业进行儿童用法用量的相关研究，为临床儿童用药提供依据；完善说明书中不良反应描述。说明书中关于不良反应表现的描述较简单，文献病例报道提到了醒脑静注射液引发的不良反应，主要表现为寒战、高热、紫绀、呼吸困难、过敏样反应等，严重者甚至出现过敏性休克，建议生产企业补充相关内容，予以警示。 |
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