药学通讯

2015第1期（总第97期）

淄博市中心医院临床药学科 电话：63032、64031

本 期 目 录

药物警戒

欧盟建议加强丙戊酸在女性中的使用限制

加拿大发布静脉注射用甲泼尼龙和肝损伤的安全性信息

专家共识

中国成人失眠诊断与治疗指南

从2015 年台湾高血压指南看β受体阻滞剂之降压地位

2014 年二甲双胍临床应用专家共识解读

合理用药

西洛他唑不同季节的最佳给药时间

一些抗高血压药使用者服用NSAIDs或有SBP升高风险

欧盟建议加强丙戊酸在女性中的使用限制

由于丙戊酸宫内暴露可能带来发生儿童畸形和发育问题的风险，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议加强对丙戊酸类药品使用的限制。这些建议包括：

除非其他治疗无效或者无法耐受，否则丙戊酸不应用于治疗女童以及已怀孕或者有怀孕可能妇女的癫痫或者双相情感障碍。如果只能选择丙戊酸治疗，治疗期间应采取有效的避孕措施，而且应在具有专业经验的医生监督下进行。已经使用丙戊酸的女性需首先咨询其医生方可停药。

一些成员国中，丙戊酸类药品获准用于预防偏头痛，但怀孕妇女不得用丙戊酸来预防偏头痛。女性在开始偏头痛治疗前应排除怀孕的可能，并在治疗过程中采取可靠的避孕措施。

PRAC还建议处方丙戊酸的医生为女性患者提供全面的信息，以确保其在了解相关风险后作出决定。

这些建议是在对丙戊酸妊娠期暴露影响的现有数据进行评估后得出的。在此次评估中，PRAC还咨询了受到影响的患者及家属代表以及专家团体。鉴于丙戊酸仍是其他疗法失败或者不能耐受的患者的一种可选疗法，PRAC得出结论，女性和医疗专业人员应更好地了解丙戊酸宫内暴露所带来的风险以及采取有效避孕措施的必要性。

近期研究显示，有丙戊酸宫内暴露的学龄前儿童存在发育问题的风险高达30%至40%，包括：走路与说话晚、记忆问题、言语障碍，以及智力低下。此外，数据显示，有丙戊酸宫内暴露的儿童发生出生畸形（如神经管缺陷和腭裂）的风险约为11%，相比之下普通人群的该风险为2%至3%。现有的数据还显示，有丙戊酸宫内暴露的儿童罹患孤独症谱系障碍（大约超出普通人群的3倍）和儿童孤独症（超出普通人群的5倍）的风险增加。另外，有限的数据表明，有丙戊酸宫内暴露的儿童更可能出现注意缺陷多动障碍（多动症）的症状。

PRAC建议向欧盟范围内的所有医疗专业人员和接受丙戊酸处方的女性提供教育资料，告知其相关风险。医生需定期对接受治疗的女性进行评估，包括对处于青春期的女孩和计划怀孕的妇女进行评估。PRAC强调，女性患者需首先咨询其医生方可停用丙戊酸。

根据最新的信息和建议，欧洲的药品信息将更新，包括面向医疗专业人员和患者的产品信息。PRAC的建议将提交至人用药品相互承认和分散评审程序协调组（CMDh），由其形成最终意见。

丙戊酸自上世纪60年代以来获准在欧盟用于癫痫和双相情感障碍的治疗。部分丙戊酸类药品还获得某些欧盟成员国批准用于预防偏头痛。丙戊酸相关药物已通过国家注册程序在所有欧盟成员国，以及挪威和冰岛注册，并以多种商品名销售。

（EMA网站）

加拿大发布静脉注射用甲泼尼龙和肝损伤的安全性信息

加拿大卫生部在2014年第4期《加拿大不良反应通讯》中，对静脉注射用甲泼尼龙引起的肝损伤反应进行了讨论。

甲泼尼龙（甲强龙）是一种强效抗炎类固醇，具有多种剂型。静脉注射甲泼尼龙适用于需要迅速产生强烈激素效应的病例。包括但不限于超敏反应和过敏反应、皮肤疾病、溃疡性结肠炎、休克、器官移植、非创伤性脑水肿和多种其他疾病的辅助治疗。

药物诱发肝损伤的定义是在合理排除其他病因后，由导致肝功能检查异常或者肝功能不全的药物诱发的肝损伤。加拿大甲泼尼龙的产品专论将肝肿大和肝酶水平升高列为潜在不良反应。

截至2014年6月30日，加拿大卫生部共收到4例在使用静脉注射甲泼尼龙期间出现的肝损伤报告，并确定其中一例病例可能与静脉注射甲泼尼龙治疗有关。

在文献中确认了另外28例疑似与静脉注射甲泼尼龙相关的肝损伤。这些病例报道发表于1997年至2014年间。除了1例出现肝酶轻度升高外，使用其他术语报告的不良反应包括：急性肝损伤和重度肝损伤、肝病、肝炎、肝坏死和肝功能衰竭。

很大比例的病例（n = 10）报告转氨酶（ALT和AST）水平高于1000 U/L，部分伴有高胆红素血症和黄疸。4例病例报告死亡结局，其中3例患者死于肝功能衰竭，第4例患者在肝移植后死于肾脏并发症。值得注意的是，11例病例是再激发阳性，即重新使用静脉注射甲泼尼龙治疗后再次出现不良反应，观察结果提示与甲泼尼龙存在因果关系。这些病例中许多是在末次肝损伤发作后若干年才出现再激发阳性。

患者年龄范围介于11-71岁。大部分患者（n = 17）是女性，这可能与治疗的疾病在女性中更高发有关。这些疾病包括多发性硬化或者相关疾病，例如脱髓鞘性脑病、球后视神经炎（n = 15）和甲状腺相关眼病（n = 11)。其他疾病还包括克罗恩病和大面积斑秃。另外，文献假定药物诱发的肝损伤在女性中更常见。

静脉注射甲泼尼龙通常采用大剂量冲击治疗，至少11例病例静脉注射甲泼尼龙剂量相当于每天1000 mg。这些病例的给药方案各异，因此很难计算治疗的持续时间以及风险是否呈剂量依赖性。肝损伤（包括急性肝炎）的发作时间从开始治疗后数天至数月不等，符合药物诱发肝损伤的时间范围。

（加拿大卫生部网站）

中国成人失眠诊断与治疗指南

失眠是临床最为常见的睡眠障碍类型。长期失眠对于正常生活和工作会产生严重负面影响，甚至会导致恶性意外事故的发生。2002年全球10个国家失眠流行病学研究(问卷调查)结果显示45.4%的中国人在过去1个月中曾经历过不同程度失眠。20l0年中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组邀请相关学科专家，按照循证医学原则，参考近年来失眠诊疗领域相关的进展资料，结合我国国情，经多次讨论形成中国成人失眠诊断与治疗指南，旨在为临床医师提供一套规范化的成人失眠诊疗框架。在临床实践过程中，医师在参照本指南时仍应结合患者具体病情进行个体化处理。

一、失眠的定义与分类

失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。失眠表现为入睡困难(入睡时间超过30 min)、睡眠维持障碍(整夜觉醒次数≥2次)、早醒、睡眠质量下降和总睡眠时间减少(通常少于6 h)，同时伴有日间功能障碍。失眠根据病程分为：急性失眠(病程<1个月)；亚急性失眠(病程≥1个月，<6个月)和慢性失眠(病程≥6个月)。失眠按病因可划分为原发性和继发性两类。原发性失眠通常缺少明确病因，或在排除可能引起失眠的病因后仍遗留失眠症状，主要包括心理生理性失眠、特发性失眠和主观性失眠3种类型。原发性失眠的诊断缺乏特异性指标，主要是一种排除性诊断。当可能引起失眠的病因被排除或治愈以后，仍遗留失眠症状时即可考虑为原发性失眠。继发性失眠包括由于躯体疾病、精神障碍、药物滥用等引起的失眠，以及与睡眠呼吸紊乱、睡眠运动障碍等相关的失眠。失眠常与其他疾病同时发生，有时很难确定这些疾病与失眠之间的因果关系，故近年来提出共病性失眠(eomorbid insomnia)的概念，用以描述那些同时伴随其他疾病的失眠。

二、诊断

失眠的诊断必须符合以下条件：

1．存在以下症状之一：入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降或日常睡眠晨醒后无恢复感(non-restorative sleep)。

2．在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍然出现上述症状。

3．患者主诉至少下述1种与睡眠相关的日间功能损害：(1)疲劳或全身不适；(2)注意力、注意维持能力或记忆力减退；(3)学习、工作和(或)社交能力下降；(4)情绪波动或易激惹；(5)日间思睡；(6)兴趣、精力减退；(7)工作或驾驶过程中错误倾向增加；(8)紧张、头痛、头晕，或与睡眠缺失有关的其他躯体症状；(9)对睡眠过度关注。

三、失眠的治疗

(一)总体目标

尽可能明确病因，达到以下目的：(I)改善睡眠质量和(或)增加有效睡眠时间；(2)恢复社会功能，提高患者的生活质量；(3)减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共病的风险；(4)避免药物干预带来的负面效应。

(二)干预方式

失眠的干预措施主要包括药物治疗和非药物治疗。对于急性失眠患者宜早期应用药物治疗。对于亚急性或慢性失眠患者，无论是原发还是继发，在应用药物治疗的同时应当辅助以心理行为治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的失眠患者亦是如此。针对失眠的有效心理行为治疗方法主要是认知行为治疗(co- gnitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I)。目前国内能够从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏，具有这方面专业资质认证的人员不多，单纯采用CBT-I也会面临依从性问题，所以药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位。除心理行为治疗之外的其他非药物治疗，如饮食疗法、芳香疗法、按摩、顺势疗法、光照疗法等，均缺乏令人信服的大样本对照研究。传统中医学治疗失眠的历史悠久，但囿于特殊的个体化医学模式，难以用现代循证医学模式进行评估。应强调睡眠健康教育的重要性，即在建立良好睡眠卫生习惯的基础上，开展心理行为治疗、药物治疗和传统医学治疗。

(三)失眠的药物治疗

尽管具有催眠作用的药物种类繁多，但其中大多数药物的主要用途并不是治疗失眠。目前临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮卓类受体激动剂(benzodiaze- pine receptor agonists，BZRAs)、褪黑素受体激动刺和具有催眠效果的抗抑郁药物。抗组胺药物(如苯海拉明)、褪黑素以及缬草提取物虽然具有催眠作用，但是现有的临床研究证据有限，不宜作为失眠常规用药。酒精(乙醇)不能用于治疗失眠。

1．BZRAs：分为传统的苯二氮卓类药物(benzodiazepine drugs，BZDs)和新型非苯二氮革类药物(nonbenzodiazepine drugs，non-BZDs)。BZDs于20世纪60年代开始使用，可非选择性激动Y氨基丁酸受体A(GABA_A)上不同的a亚基，具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。20世纪80年代开始，以唑吡坦(zolpidem)为代表的non-BZDs先后应用于失眠的临床治疗。由于它们对GABA_A上的al亚基更具选择性，主要发挥催眠作用。(1)BZDs：种类较多，如艾司唑仑(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、夸两泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓(ehlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、劳拉西泮(10razepam)、咪哒唑仑(midazolam)，前5种药物获美国FDA批准用于失眠的治疗。需要注意，在国内三唑仑属一类精神药品管理，不推荐用于失眠的治疗。其他所列BZDs均纳入二类精神药品管理。这些BZDs可以缩短失眠者的睡眠潜伏期、增加总睡眠时间，不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等。老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险。使用中一短效BZDs治疗失眠时有可能引起反跳性失眠。持续使用BZDs后，在停药时可能会出现戒断症状。对于有物质滥用史的失眠患者需要考虑到潜在的药物滥用风险。BZDs禁用于妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者。(2)non-BZDs：包括唑吡坦、唑吡坦控释剂(zolpidem-CR)、佐匹克隆(zopiclone)、右佐匹克隆(eszopiclone)和扎来普隆(zaleplon)，具有与BZDs类似的催眠疗效。由于non-BZDs半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统BZDs低。治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应，但有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹。部分BZRAs药物安全性评估见表l。

2．褪黑素和褪黑素受体激动剂：褪黑素参与调节睡眠-觉醒周期，可以改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍，但由于临床应用尚无一致性结论，故不建议将褪黑素作为催眠药物来使用。褪黑素受体激动剂包括雷美尔通(ramelteon)、特斯美尔通(Ⅲ期临床中，tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)等。雷美尔通是目前临床使用的褪黑素受体MTl和MT2激动剂，可缩短睡眠潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间，可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍。此外，雷美尔通对于合并睡眠呼吸障碍的失眠患者安全有效。由于没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，故已获准长期治疗失眠。阿戈美拉汀既是褪黑素受体激动剂也是5-羟色胺受体拮抗剂，因此具有抗抑郁和催眠双重作用，能够改善抑郁障碍相关的失眠，缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性。与BZDs药物不同，褪黑素受体激动剂可以作为不能耐受前述催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗。

3．抗抑郁药物：部分抗抑郁药具有催眠镇静作用，在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效。(1)三环类抗抑郁药物：阿米替林能够缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒、增加睡眠时间、提高睡眠效率，但其同时减少慢波睡眠，不同程度减少REM睡眠，且不良反应多，如抗胆碱能作用引起的口干、心率加快、排尿困难等。因此，不作为失眠的首选药物。小剂量的多塞平(3-6mg/d)因有专一性抗组胺机制可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况。具有临床耐受性良好,无戒断效应的特点，近年来国外已作为失眠治疗的推荐药物之一。(2)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)：虽无明确催眠作用，但可以通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状。部分SSRIs延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动。某些患者在服用时甚至可能加重其失眠症状，因此，一般建议SSRIs在白天服用。(3)5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)：包括文拉法新和度洛西汀。因可治疗抑郁和焦虑状态而改善失眠。不足之处几乎与SSRIs相同。(4)其他抗抑郁药物：小剂量米氮平(15-30 mg/d)能缓解失眠症状；小剂量曲唑酮(25-100 mg/d)具有镇静效果，可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。(5)抗抑郁药物与BZRAs联合应用：慢性失眠常与抑郁症状同时存在，在应用抗抑郁药物治疗的开始阶段，同时联合使用短效BZRAs有益于尽快改善失眠症状，提高患者依从性。例如，唑吡坦和部分SSRIs(帕罗西汀等)联用可以快速缓解失眠症状，提高生活质量，同时协同改善抑郁和焦虑症状。常用失眠治疗药物的用法用量和主要适应证参见表2。

4.药物治疗的具体建议：药物治疗的关键在于把握获益与风险的平衡。在选择干预药物时需要考虑症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用、药物不良反应以及现患的其他疾病。在遵循治疗原则的同时还需兼顾个体化原则。

(1)给药方式：BZRAs一般在夜间睡前给药，每晚服用1次，称之为药物连续治疗。对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑提倡non-BZDs药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药。间歇治疗具体间隔的频次尚无定论，推荐间歇给药的频率为每周3-5次。至于具体哪一晚给药更合适?基于唑吡坦的临床试验结果认为，应由患者根据睡眠需求“按需”服用 (Ⅱ级推荐)。“按需”的具体决策可参考如下标准：

①预期入睡困难时：于上床睡眠前5～10 min服用；②根据夜间睡眠的需求：于上床后30 rain仍不能人睡时服用；③夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5 h，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)；④根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时)，于睡前服用。具有催眠作用的抗抑郁药物和褪黑素受体激动剂于睡前服用。由于药理学机制不同，抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。褪黑素受体激动剂是否可以间歇给药或按需服用有待迸一步研究。

(2)疗程：失眠的药物治疗时程没有明确规定，应根据患者情况调整剂量和维持时间。小于4周的药物干预可选择连续治疗，超过4周的药物干预需重新评估，必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况适时采用间歇治疗(Ⅱ级推荐)。

(3)变更药物：换药指征包括①推荐的治疗剂量无效；②产生耐受性；③不良反应严重；④与治疗其他疾病的药物有相互作用；⑤使用超过6个月；⑥高危人群(有成瘾史的患者)。换药的选择参见序贯治疗方案。

(4)终止治疗：当患者感觉能够自我控制睡眠时，可考虑逐渐停药。如失眠与其他疾病(如抑郁障碍等)或生活事件相关，当病因去除后，也应考虑停用镇静催眠药物。推荐的停药原则：①避免突然终止药物治疗，减少失眠反弹(Ⅱ级推荐)；②停药应逐步减停，有时需要数周至数月，如在停药过程中出现严重或持续的精神症状，应对患者进行重新评估(Ⅱ级推荐)；③常用的减量方法为逐步减少夜间用药量和(或)变更连续治疗为间歇治疗(Ⅲ级推荐)。

(5)药物治疗无效时的处理：部分失眠患者对药物治疗反应有限，或者是仅能获得一过性睡眠改善。此外，一些失眠患者同时罹患多种疾病，多种药物同时应用存在药物交互反应，干扰治疗效果。当规范的药物治疗无法获得满意效果时，推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段(I级推荐)。

(6)推荐的失眠药物治疗策略(⑤一⑧可视为序贯方案)：①失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病；②药物治疗的同时应当帮助患者建立健康的睡眠习惯；③药物治疗开始后应监测并评估患者的治疗反应。长期、难治性失眠应在专科医生指导下用药；④如具备条件，应在药物干预的同时进行认知行为治疗(I级推荐)；⑤原发性失眠首选短效BZRAs，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎来普隆(Ⅱ级推荐)；⑥如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短、中效的BZRAs或者褪黑素受体激动剂(Ⅱ级推荐)；⑦添加具有镇静作用的抗抑郁药物(如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕罗西汀等)，尤其适用于伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者(Ⅱ级推荐)；⑧BZRAs或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁剂联合应用(Ⅱ级推荐)；⑨老年患者推荐应用non-BZDs药物或褪黑素受体激动剂(Ⅱ级推荐)；⑩抗组胺药物、抗过敏药物以及其他辅助睡眠的非处方药不宜用于慢性失眠的治疗；⑩对于长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者，不提倡药物连续治疗，建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式，同时建议每4周进行1次评估(Ⅲ级推荐)。

5．特殊类型失眠患者的药物治疗：

(1)老年患者：老年失眠患者首选非药物治疗手段，如睡眠卫生教育，尤其强调接受CBT-I (I级推荐)。当针对原发疾病的治疗不能缓解失眠症状或者无法依从非药物治疗时，可以考虑药物治疗。老年失眠患者推荐使用non-BZDs或褪黑素受体激动剂(Ⅱ级推荐)。必需使用BZDs药物时需谨慎。若发生共济失调、意识模糊、反常运动、幻觉、呼吸抑制时需立即停药并妥善处理，同时需注意服用BZDs引起的肌张力降低有可能产生跌倒等意外伤害。老年患者的药物治疗剂量应从最小有效剂量开始，短期应用或采用间歇疗法，不主张大剂量给药，用药过程中需密切观察药物不良反应。

(2)妊娠期及哺乳期患者：妊娠期妇女使用镇静催眠药物的安全性缺乏资料，由于唑吡坦在动物实验中没有致畸作用，必要时可以短期服用(IV级推荐)。哺乳期应用镇静催眠药物以及抗抑郁剂需谨慎，避免药物通过乳汁影响婴儿，推荐采用非药物干预手段治疗失眠(I级推荐)。

(3)围绝经期和绝经期患者：对于围绝经期和绝经期的失眠妇女，应首先鉴别和处理此年龄组中影响睡眠的常见疾病，如抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠呼吸暂停综合征等，依据症状和激素水平给予必要的激素替代治疗，此部分患者的失眠症状处理与普通成人相同。

(4)伴有呼吸系统疾病患者：BZDs由于其呼吸抑制等不良反应，在慢性阻塞性肺病(COPD)、睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中慎用。Non-BZDs受体选择性强，次晨残余作用发生率低，使用唑吡坦和佐匹克隆治疗稳定期的轻、中度COPD的失眠患者尚未发现有呼吸功能不良反应的报道，但扎来普隆对伴呼吸系统疾病失眠患者的疗效尚未确定。老年睡眠呼吸暂停患者可以失眠为主诉，复杂性睡眠呼吸紊乱(complex sleep apnea)者增多，单用唑吡坦等短效促眠药物可以减少中枢性睡眠呼吸暂停的发生，在无创呼吸机治疗的同时应用可提高顺应性，减少诱发阻塞型睡眠呼吸暂停的可能。对高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性通气功能障碍失代偿期的患者禁用BZDs，必要时可在机械通气支持(有创或无创)的同时应用并密切监护。褪黑素受体激动剂雷美尔通可用于治疗睡眠呼吸障碍合并失眠的患者，但需要进一步的研究。

(5)共病精神障碍患者：精神障碍患者中常存在失眠症状，应该由精神科执业医师按专科原则治疗和控制原发病，同时治疗失眠症状。抑郁障碍常与失眠共病，不可孤立治疗以免进入恶性循环的困境，推荐的组合治疗方法包括：①CBT-I治疗失眠的同时应用具有催眠作用的抗抑郁剂(如多塞平、阿米替林、米氮平或帕罗西汀等)；②抗抑郁剂(单药或组合)加镇静催眠药物(如non-BZDs药物或褪黑素受体激动剂) (Ⅲ级推荐)。需要注意抗抑郁药物和催眠药物的使用有可能加重睡眠呼吸暂停综合征和周期性腿动。焦虑障碍患者存在失眠时，以抗焦虑药物为主，必要时在睡前加用镇静催眠药物。精神分裂症患者存在失眠时，应选择抗精神病药物治疗为主，必要情况下可辅以镇静催眠药物治疗失眠。

(四)失眠的心理行为治疗（略）

(五)失眠的综合干预（略）

(六)传统中医学治疗（略）

失眠治疗流程见图1。

从2015 年台湾高血压指南看β受体阻滞剂之降压地位

刘丰，李雯曦

β 受体阻滞剂的发现和临床应用是二十世纪药物治疗学上的重大突破。早在1984年，β 受体阻滞剂就被推荐为高血压治疗用药，并在临床实践中广为应用。根据多年来治疗高血压的大量循证医学证据，β 受体阻滞剂已成为治疗高血压的经典药物，多年来一直是多个权威指南推荐的首选抗高血压药物之一。然而，近年来的研究发现，导致β 受体阻滞剂降压地位的下降，部分临床研究的陆续发表，更使其在高血压一线治疗中的地位遭受质疑和挑战。2013 年欧洲高血压学会(The European Society of Hypertension，ESH)和欧洲心脏病学会(The European Society of Cardiology，ESC)高血压指南仍然把β 受体阻滞剂归类为高血压一线用药，但是，2014 年最新发布的《美国成人高血压循证管理指南》

（The Eighth Joint National Committee，JNC 8）却未将β 受体阻滞剂纳入一线用药，2014 英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）高血压指南将β 受体阻滞剂归入四线用药。因此，β 受体阻滞剂是否应被视为高血压一线治疗药物中的一种，已成为大部分高血压指南中最具争议性的话题。

目前，2015 年台湾高血压管理指南刚刚正式颁布，本指南更多考虑到了包括我国大陆与台湾在内的亚洲国家具体情况，具有一定参考价值。本文就最新发布的《2015 年台湾高血压管理指南》即台湾心脏病学会(Taiwan Society of Cardiology，TSOC)和高血压学会（Taiwan Hypertension Society，THS）联合发布的2015 年高血压管理指南中β 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位予以阐述。

1、2015 TSOC/THS 高血压管理指南中β 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位分析

2015 年台湾高血压指南是严格按照循证医学证据来制定的，专家组将参考文献纳入标准定为：1979～2014 年期间发表、大规模（>2000 例受试者）、多中心随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。此指南根据亚洲人群的具体情况，重新评价β受体阻滞剂的临床地位。该指南指出，β 受体阻滞剂对于预防冠心病的复发可能具有特别的裨益。其原因主要是基于目前最大型的荟萃分析：各种降压药物（β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB 以及钙拮抗剂）对于心血管疾病预防的研究。该研究选取了50~79 岁伴或不伴有心脑血管疾病的高血压患者共958000例，入选147项研究，平均随访4.5年，结果发现，β 受体阻滞剂与其他4类降压药（噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB 以及钙拮抗剂）比较，更能减少心血管复合事件的风险（29%比15%，P < 0.001），尽管其对陈旧性心肌梗死的患者额外益处尚有限。但此研究亦表明，服用β受体阻滞剂的无冠心病患者，发生卒中的几率增加约18%( P < 0.05)。由此可见，β 受体阻滞剂可能更适用于合并冠心病的高血压患者。

β受体阻滞剂的常见不良反应包括心动过缓、糖脂代谢异常和支气管痉挛等。本指南提出，合并支气管哮喘的高血压患者，对于选择性或非选择性的β 受体阻滞剂，都是绝对禁忌症，但对于合并慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)而言并非禁忌症。其依据主要据于一项观察性队列研究，该研究入选45岁以上COPD患者2230例，其中约66.3%合并高血压等心血管疾病，随机分为β受体阻滞剂组及非β受体阻滞剂组，结果显示，β 受体阻滞剂组较非β受体阻滞剂组，能减少COPD 病情恶化，提高生存质量(42.7%:49.3%，P<0.05)。另一项回顾性队列研究中指出，潜在冠心病、心力衰竭及高血压的COPD急性发作的住院患者，使用选择性β1 受体阻滞剂是安全的。另有研究分析指出，无论是否合并COPD，选择性及非选择性β 受体阻滞剂均能减少远期死亡率。目前尚无证据表示选择性与非选择性β 受体阻滞剂之间对于是否合并COPD 的高血压患者治疗有差异。由此可见，β 受体阻滞剂或许可作为高血压合并COPD 患者的首选药物。

2、2015 TSOC/THS 高血压管理指南首次将阿替洛尔与其他种类β 受体阻滞剂区别对待

该指南指出，阿替洛尔与非阿替洛尔类β受体阻滞剂之间可能存在某些差异。在高血压终点事件研究（Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension，LIFE）中，选取55~80岁伴有左心室肥厚的高血压患者共9193 例，随机分为氯沙坦组或阿替洛尔组，平均随访4.7 年，结果发现，阿替洛尔组心血管事件发生率明显高于氯沙坦组（11.4％:5.6％，P＜0.05），阿替洛尔组脑卒中的发病率增加24.9%（P＜0.01）。另外，盎格鲁－斯堪的纳维亚心脏终点实验（Anglo-Scandlina-vian CardiacOutcomes, ASCOT）中，阿替洛尔与噻嗪类利尿药合用，死亡率与心血管事件发生率高于CCB 与ACEI 联用者，分析原因可能与阿替洛尔对减少中心动脉压及脉压差的作用较弱有关；另外一个可能原因在于阿替洛尔的半衰期较短（约6-9 小时），而大多数随机临床试验阿替洛尔的用法均为每日一次。其他非阿替洛尔类β 受体阻滞剂，如美托洛尔及比索洛尔，尚未进行大型的随机对照试验，但比索洛尔与阿替洛尔对中心动脉压的作用越来越受到争议。

另外，一项大样本（共145811 例）荟萃分析指出，对于60 岁以上的老年人，阿替洛尔较其他降压药物增加脑卒中的风险（相关风险度为1.17，P < 0.05)，而非阿替洛尔与其他降血压药物相比，卒中发生率差异无统计学意义。对于年轻患者（<60 岁），阿替洛尔较其他降压药物减少脑卒中的风险（相关风险度为0.78，P < 0.05)，非阿替洛尔与安慰剂比较，心血管事件发生率减少（相关风险度为0.86，P < 0.05)，但与其他降血压药物比较并无统计学意义。指南指出，所有β 受体阻滞剂，不管是阿替洛尔还是非阿替洛尔，与其他降压药物比较，对于年轻人（<60 岁）的裨益是等同的。只有对于老年人（≥60岁），阿替洛尔对减少卒中的发生劣于其他降压药物。由此说明，阿替洛尔不应作为高血压患者选择β 受体阻滞剂的首选用药，特别是老年人（≥60 岁）。

综上所述，该指南建议除阿替洛尔外，其他种类的β 受体阻滞剂在高血压治疗中可被用作一线治疗药物，特别是对于合并冠心病、陈旧性心肌梗死以及心率较快(≥80 次/min)的患者。

3、2015 TSOC/THS 高血压管理指南重新推荐β 受体阻滞剂的优先选择适应症及药物联合的推荐

在2015 TSOC/THS 的高血压管理指南中，继续延续了2010 版台湾高血压指南的特点，重新推荐了β 受体阻滞剂的优先选择适应症。β 受体阻滞剂的优先选择适应症为：陈旧心肌梗死、冠心病和心力衰竭。2015 TSOC/THS 指南关于药物联合的推荐，对于两药联合的方案，新指南推荐了以下5 种组合：ACEI+CCB、ARB+CCB、ACEI+利尿剂、ARB+利尿剂、CCB+BB。对于需要三药联合治疗者，该指南推荐应用ACEI（ARB）+CCB+噻嗪类利尿剂。该指南认为，以下联合方案是不合理的：ACEI+ARB、ACEI（或ARB）+阿利吉仑、BB+利尿剂（心力衰竭除外）。

4、小结

β 受体阻滞剂作为经典的心血管疾病基石用药，在高血压治疗中一直占有关键地位，在高血压、冠心病、心律失常和心力衰竭等方面有着非常广泛的应用。然而，由于以往多数的β 受体阻滞剂降压研究来源于阿替洛尔，在与其他降压药物的比较研究中，并未显示出优势的心血管保护作用，尤其是脑卒中，因此，国内外对于β 受体阻滞剂是否应该作为高血压治疗的首选药物存在较大争议，英国、美国、日本、加拿大等国的指南均不同程度下调了β 受体阻滞剂的临床地位。更新后的2015TSOC/THS 高血压管理指南，首次将阿替洛尔与其他种类β 受体阻滞剂区别对待，认为阿替洛尔不是β 受体阻滞剂中的代表药物，其研究结果不宜推广到所有β 受体阻滞剂，支持非阿替洛尔β 受体阻滞剂的心血管保

护作用。2013 中国高血压防治指南也提出，将β 受体阻滞剂列为5 种基本的降压药物之一，可用于初始治疗或长期维持治疗，可单独应用或与其他降压药物联合应用。因此，对于国内外发布的各种高血压指南，我们仍然需要立足国情，并通过临床实践不断积累经验教训。另外，由于目前国内外β 受体阻滞剂在高血压人群中的预后研究有限，我国尚缺乏非阿替洛尔β 受体阻滞剂对高血压患者终点事件影响的研究，因此，为了更好地开展中国高血压防治工作，非阿替洛尔β 受体阻滞剂的研究急待加强。

2014 年二甲双胍临床应用专家共识解读

解读专家：纪立农

一、无论对于超重、肥胖的患者还是体重正常的患者，除非存在禁忌证或不耐受，否则二甲双胍应作为患者的首选用药。无论是日本人群，澳大利亚人群还是中国人群研究，均表明二甲双胍对不同BMI 患者的降糖疗效一致。

二、二甲双胍的最佳有效剂量为2000mg/d, 使用时应遵循“小剂量起始，逐渐加量”的剂量调整原则。二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。2000mg/d 可以降低HbA1c2%，且胃肠道反应与1000mg 或1500mg 无明显差异。二甲双胍(2000mg/d)单药治疗可以在4 年内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制。

三、二甲双胍单药/在二甲双胍基础上的联合治疗都具有良好的疗效和安全性证据。二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加。

四、二甲双胍不损伤肾脏，无证据表明二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关。二甲双胍本身不会对肾功能有影响。建议根据eGFR 的水平调整二甲双胍的使用：患者eGFR≥60 ml/(min•1.73m2)无需减量，eGFR 在45-60ml/(min•1.73m2)时减量，当eGFR<45ml/(min•1.73m2)时停用。Cochrane 协作组权威综述2010 年荟萃分析表明：“没有来自前瞻性对照研究或观察性队列研究的证据表明，二甲双胍治疗与其他降糖治疗相比，会增加乳酸酸中毒的发生率。”

五、二甲双胍治疗带来心血管获益。

UKPDS 显示：使用二甲双胍的肥胖2 型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35%，心肌梗死风险下降39%；UKPDS 10年随访显示：二甲双胍治疗组大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素。中国SPREAD 研究结果显示：对于有冠心病病史的2 型糖尿病患者，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低46%。二甲双胍是目前唯一被2013 AACE 指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。

六、二甲双胍的治疗可能与肿瘤发生的风险下降相关。

七、无论是口服降糖药物间的联合治疗还是口服药物与胰岛素的联合治疗，除非存在禁忌证或不耐受，否则二甲双胍应该一直保留在2 型糖尿病的治疗方案中。

西洛他唑不同季节的最佳给药时间

2014年12月，发表在《Ther Drug Monit》的一项研究应用群体模型方法和开发的最佳给药时间策略，证实了西洛他唑药物代谢动力学的一天内和季节间的时辰药理学的本质。背景：本研究的背景为（1）通过开发一种融入了日间变化和其他协变量影响的群体模型检测影响西洛他唑药物代谢动力学的因素；（2）评估应用这种开发的模型确定最佳给药时间的可行性。方法：从西洛他唑药物代谢动力学研究中获得的数据用于建模，而西洛他唑药物代谢动力学研究由在韩国健康患者中进行的两项临床试验（冬季单独每天两次（BID）给药试验和夏季多个BID给药试验）组成。首先建立了基础模型，然后建立了日间变化模型，最后建立了融入包括季节差异等协变量的最终模型。从模拟中确定最佳早晨和晚间给药时间。结果：当纳入24小时和12小时的昼夜节律到模型中时，西洛他唑药物代谢动力学日间变化的原因可由早晨吸收速率常数比晚间快所解释。在夏季，早晨和晚间吸收速率常数值分别为0.278/h和0.234/h。季节性变化可与夏天相比，冬天的吸收速率常数和清除率分别降低26.9%和31.8%来解释。基于每天两次（BID）的给药模式，夏季早上9点和晚上5点给药，冬季早上10点和晚间7点给药有望使西洛他唑浓度产生最小的峰值波动，可能最大限度地减少药物的不良影响。结论：应用群体模型方法和开发的最佳给药时间策略，本研究证实了西洛他唑药物代谢动力学的当天内和季节间的随时间变化的本质。这表明，这些模型同样适用于分析，以及控制其他具有时变药物代谢动力学特征的药物。

一些抗高血压药使用者服用NSAIDs或有SBP升高风险

一般来说，高血压属于慢性病，大部分患者需要长期药物治疗，有效控制血压到目标水平。这样不仅可以减少心脑血管事件，同时可以有效降低死亡风险。2015年1月一项发表在《European Journal of Preventive Cardiology》的荷兰的研究表明，一些抗高血压药使用者新近开始使用NSAIDs或有SBP增加风险。背景：非甾体抗炎药（NSAIDs）和抗高血压药之间药物相互作用的管理指南推荐高血压患者进行血压监测。我们在抗高血压药使用者中，测量初始使用NSAIDs对心脏收缩压（SBP）的短期效应，旨在研究在日常临床实践中，哪些门诊病人有SBP增加风险。设计：在荷兰社区药房使用巢式病例对照设计进行一项队列研究。方法：采访新近开始使用NSAIDs和抗高血压药的有药物间相互作用警告的患者，在T0、一周后（T1）和两周后（T2）测量他们的SBP。我们评估了T1和T2 vs T0在SBP（≥10 mmHg～≥140 mmHg）中，导致超过预定义变化限度（PLoC）的风险因素。结果：T0时测量了112名患者的SBP。排除2名患者（T0 SBP≥180 mmHg）。T1时10名患者（10.4%）超过PLoC，T2时7名患者（8.0%）超过PLoC。使用依托考昔的患者（比值比（OR），21.0；95% 置信区间（CI），3.7～120.6）和使用＞1种限定日剂量NSAIDs的患者（OR，3.3；95% CI，1.1～10.0）SBP上升风险增加。结论：在一些抗高血压药使用者中，初始使用NSAIDs对SBP有短期的临床相关反应。NSAIDs-抗高血压药之间药物相互作用的管理指南应建议在开始使用NSAIDs或NSAIDs强化治疗之前以及之后进行SBP监测。监测对被开具高剂量NSAIDs处方的患者尤其重要。高血压患者不应使用依托考昔。