本 期 目 录

药物警戒

新加坡警示氟喹诺酮类药物的视网膜脱离风险.

加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险.

抗菌药物

围手术期抗菌药物预防应用原则.

处方点评

合理用药检查反馈.

新加坡警示氟喹诺酮类药物的视网膜脱离风险

2016年12月，新加坡药品监督管理部门（HSA），警告氟喹诺酮类药物的视网膜脱离的潜在风险，更新了含氟喹诺酮类产品（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星）的说明书，并强调使用这些产品发生视力受损或视觉障碍时需就医。氟喹诺酮类药物是广谱抗生素，具有广泛的适应症，例如尿道、呼吸道、皮肤和软组织、骨关节和腹腔的感染。

几项流行病学研究已经探索研究了口服氟喹诺酮类药物和视网膜脱离事件之间的相关性。两项大型队列研究发现使用口服氟喹诺酮类药物会导致视网膜脱离风险增加，且具有显著统计学差异。在其他已发表的研究以及欧洲药品管理局（EMA）进行的评估中未确认视网膜脱离的风险增加。但是，在这些研究中大多数的风险置信区间相对较宽，因此不能排除风险小幅上升。

HSA未收到使用氟喹诺酮类药物导致视网膜脱离的报告，但收到了几份描述视力障碍的报告，如视力模糊、眼睛发红、瘙痒和结膜炎。由于视网膜脱离后果严重，并且不能排除与口服氟喹诺酮类药物的相关性，因此，HSA建议医务人员为患者处方氟喹诺酮类药物或调配药品时应考虑这种潜在风险。

（世界卫生组织药物通讯）

加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险

加拿大卫生部在美国食品药品管理局（FDA）对全身性（口服或注射）氟喹诺酮类药物进行审查之后，启动了一项安全性审查。基于FDA关于氟喹诺酮类药物与持续性（停止氟喹诺酮类药物后持续30天或以上）和致残副作用相关的审查结果，此次安全性审查的重点是已知严重副作用，包括：肌腱炎/肌腱病变（肌腱炎症）、周围神经病变（累及神经的损伤或异常）、重症肌无力（慢性自身免疫性疾病）恶化、超敏反应和严重皮肤反应、精神障碍、抑郁与自杀/自伤、惊厥（癫痫发作）、心血管疾病、光毒性（光敏感性）和视觉障碍。

本次审查期间，加拿大卫生部识别了115份与氟喹诺酮类药物使用相关的持续性和致残性副作用报告。在78份报告中，使用氟喹诺酮类药物与持续性致残很可能（29例）或可能（49例）相关。其余病例提供的信息不足，或者持续性致残报告不太可能与使用氟喹诺酮类药物有关。大多数副作用病例来自115份报告，并且与持续性致残相关，包括肌腱炎/肌腱病变（肌腱炎症或异常）、周围神经病变（累及脊髓和脑以外神经的损伤或异常）和中枢神经系统疾病（与脑疾病有关）。现行安全性信息包含肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统的副作用。但是，所有氟喹诺酮类药物的安全性信息均不包含上述事件持续的可能性。关于氟喹诺酮类药物使用相关副作用的持续性和致残性，科学和医学文献中的信息极少，但支持氟喹诺酮类药物使用与持续性致残相关，特别是在肌腱病变和周围神经病变等副作用方面。

鉴此，加拿大卫生部认为，一些与氟喹诺酮类药物使用有关的已知副作用可能具有持续性和/或致残性，特别是肌腱炎/肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病。考虑到氟喹诺酮类药物在加拿大的高使用率和审查的信息，评估认为这些属于罕见副作用。加拿大卫生部建议更新所有氟喹诺酮类药物的安全性信息，纳入上述罕见但严重的风险信息。加拿大卫生部与生产商合作，更新了加拿大所有已上市的全身给药（口服或注射）氟喹诺酮类药物的安全性信息。此外，将发布和分发信息更新和医务人员告知函，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述信息。

此外，加拿大卫生部还与药品安全性和有效性网络（DSEN）以及加拿大药物和卫生技术局（CADTH）共同合作，进一步开展研究，更好地了解氟喹诺酮类药物在加拿大的应用。2016年10月6日，加拿大卫生部已经成立了抗感染治疗科学专家咨询小组，讨论氟喹诺酮类药物使用相关风险。该专家组建议，更新氟喹诺酮类药物的安全性信息，发布和分发风险通告，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述潜在风险：一些已知副作用，特别是肌腱炎/肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病可能具有持续性和/或致残性。

（加拿大卫生部网站）

围手术期抗菌药物预防应用原则

1.预防用药目的

主要是预防手术部位感染，包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染，但不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染。

2.预防用药原则

围手术期抗菌药物预防用药，应根据手术切口类别、手术创伤程度、可能的污染细菌种类、手术持续时间、感染发生机会和后果严重程度、抗菌药物预防效果的循证医学证据、对细菌耐药性的影响和经济学评估等因素，综合考虑决定是否预防用抗菌药物。但抗菌药物的预防性应用并不能代替严格的消毒、灭菌技术和精细的无菌操作，也不能代替术中保温和血糖控制等其他预防措施。

3.抗菌药物品种选择

（1）根据手术切口类别、可能的污染菌种类及其对抗菌药物敏感性、药物能否在手术部位达到有效浓度等综合考虑。

（2）选用对可能的污染菌针对性强、有充分的预防有效的循证医学证据、安全、使用方便及价格适当的品种。

（3）应尽量选择单一抗菌药物预防用药，避免不必要的联合使用。预防用药应针对手术路径中可能存在的污染菌。如心血管、头颈、胸腹壁、四肢软组织手术和骨科手术等经皮肤的手术，通常选择针对金黄色葡萄球菌的抗菌药物。结肠、直肠和盆腔手术，应选用针对肠道革兰阴性菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌药物。

（4）头孢菌素过敏者，针对革兰阳性菌可用万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。

（5）对某些手术部位感染会引起严重后果者，如心脏人工瓣膜置换术、人工关节置换术等，若术前发现有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）定植的可能或者该机构 MRSA 发生率高，可选用万古霉素、去甲万古霉素预防感染，但应严格控制用药持续时间。

（6）不应随意选用广谱抗菌药物作为围手术期预防用药。鉴于国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药率高，应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

（7）常见围手术期预防用抗菌药物的品种选择，见下表。

抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择

[1]有循证医学证据的第一代头孢菌素主要为头孢唑啉，第二代头孢菌素主要为头孢呋辛。

[2]我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率高，预防应用需严加限制。

[3]表中“±”是指两种及两种以上药物可联合应用，或可不联合应用。

4.给药方案

（1）给药方法：给药途径大部分为静脉输注，仅有少数为口服给药。

静脉输注应在皮肤、黏膜切开前 0.5～1 小时内或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。万古霉素或氟喹诺酮类等由于需输注较长时间，应在手术前 1～2 小时开始给药。

（2）预防用药维持时间：抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程。手术时间较短（＜2 小时）的清洁手术术前给药一次即可。如手术时间超过 3 小时或超过所用药物半衰期的 2 倍以上，或成人出血量超过 1500ml，术中应追加一次。清洁手术的预防用药时间不超过 24 小时，心脏手术可视情况延长至 48 小时。清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间亦为 24 小时，污染手术必要时延长至 48 小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过 48 小时，耐药菌感染机会增加。

《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）

合理用药检查反馈

为落实“医疗质量安全年”和“核心制度落实年”活动，按照医院统一安排，质管办、医务部、医院感染管理科、临床药学科等联合开展医疗质量、医疗安全隐患排查督导活动。现将抽查病例中的药物应用问题汇总如下。

一、围手术期抗菌药物预防性应用情况

1.围手术期预防用药品种选择不合理

抽查病例发现我院围手术期预防用药品种选择还存在不合理的地方，如患者行左半肝切除术，应用哌拉西林他唑巴坦预防感染；行腹腔镜下子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结切除术，选择左氧氟沙星、奥硝唑预防感染；行胃癌根治术，应用哌拉西林他唑巴坦联合奥硝唑预防感染；行左肩、左髋关节脱位复位术，头皮裂伤缝合术，应用头孢米诺预防感染；行左腘窝囊肿切除术，应用头孢米诺预防感染；行右侧鼻前庭肿物切除术，应用美洛西林舒巴坦预防感染；行内镜下结肠侧向发育型病变ESD术、结肠息肉EMR及APC术，应用左氧氟沙星预防感染；行右眼白内障囊外摘除+人工晶体植入，应用左氧氟沙星注射液预防感染。

围手术期预防用药选择应根据手术切口类别、可能的污染菌种类及其对抗菌药物敏感性、药物能否在手术部位达到有效浓度等综合考虑。选用对可能的污染菌针对性强、有充分的预防有效的循证医学证据、安全、使用方便及价格适当的品种。应尽量选择单一抗菌药物预防用药，避免不必要的联合使用。预防用药应针对手术路径中可能存在的污染菌。如心血管、头颈、胸腹壁、四肢软组织手术和骨科手术等经皮肤的手术，通常选择针对金黄色葡萄球菌的抗菌药物。结肠、直肠和盆腔手术，应选用针对肠道革兰阴性菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌药物。《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）对常见围手术期预防用抗菌药物的品种选择给予了建议，不应随意选用广谱抗菌药物作为围手术期预防用药。

2.术前给药时机不合理

所抽查病历中有部分患者是在切皮开始时或开始后才应用抗菌药物，如行直肠癌根治术，手术开始半小时后给药。抗菌药物用于手术预防感染时，给药方法要按照《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）有关规定，在手术室，于皮肤、黏膜切开前0.5-1小时内，或麻醉开始时首次给药，抗菌药物滴注结束时，即切皮手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。

3.疗程过长

抽查病例发现部分患者预防用药疗程过长，如患者行剖腹探查术+腹膜后肿瘤局部切除+胃空肠吻合术，预防应用哌拉西林他唑巴坦7天；行胃癌根治术，应用哌拉西林他唑巴坦预防感染6天；行肝Ⅶ段肿瘤切除术，应用哌拉西林他唑巴坦联合奥硝唑预防性感染7天；行冠脉搭桥术，应用头孢替安预防感染11天。

抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程。手术时间较短（＜2 小时）的清洁手术术前给药一次即可。如手术时间超过 3 小时或超过所用药物半衰期的 2 倍以上，或成人出血量超过 1500ml，术中应追加一次。清洁手术的预防用药时间不超过 24 小时，心脏手术可视情况延长至 48 小时。清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间亦为 24 小时，污染手术必要时延长至 48 小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过 48 小时，耐药菌感染机会增加。

二、抗菌药物治疗性应用情况

1.微生物标本送检不及时

抽查病例患者诊断为坠积性肺炎，入院后给予美洛西林钠舒巴坦钠，但皮试阳性，直接使用特殊使用级抗菌药物美罗培南，治疗7天后留取痰培养，且病程记录中有咳嗽咳痰的记录；另有一患者入院诊断为不稳定性心绞痛、泌尿系感染，给予左氧氟沙星氯化钠治疗2天，后联合拉氧头孢治疗，加用拉氧头孢后送尿培养+药敏；患者诊断为肺部感染、支气管哮喘，入院后给予左氧氟沙星联合哌拉西林舒巴坦治疗、美罗培南联合莫西沙星、美罗培南联合利奈唑胺治疗，入院时医嘱查痰培养+药敏，但无结果回报（可能是因患者无痰，未能留取标本），期间患者反复发热，医嘱未再送检任何标本的细菌培养。

抗菌药物品种的选用，原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感性，即药敏试验的结果而定。对临床诊断为细菌性感染的患者应在开始抗菌治疗前，及时留取相应合格标本（尤其血液等无菌部位标本）送病原学检测，以尽早明确病原菌和药敏结果，并据此调整抗菌药物治疗方案。

2. 抗菌药物品种选择不合理

患者原发性肝癌伴门静脉癌栓形成，凝血功能差，输注血浆治疗，同时考虑合并细菌感染，给予拉氧头孢抗感染治疗7天。拉氧头孢有N-甲基四氮唑侧链，可导致凝血酶原缺乏、血小板减少和功能障碍而引起出血，可能会加重患者凝血异常，不建议选用。

患者诊断为急性肾功能衰竭（梗阻性肾病、肾盂积水）、复杂性尿路感染。血常规示WBC 29.09*10^9/L、N% 93.44%，CRP 167.54mg/L，ESR 83mm/h，给予美洛西林舒巴坦联合莫西沙星治疗。复杂性尿路感染的病原菌以大肠埃希菌多见，也可为肠球菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌等。我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率达50%以上，建议根据药敏结果使用。

3.抗感染方案调整欠合理

当治疗效果不佳，参照获知细菌培养及药敏结果调整，如果没有药敏结果，就根据患者病情特点分析疗效不佳的原因，如细菌出现耐药、初始治疗未覆盖可能的病原体等，据此调整方案。

患者，女，80岁，诊断为1.脑梗死2.肺部感染3.冠状动脉粥样硬化性心脏病。入院给予美洛西林舒巴坦应用6天后，调整为哌拉西林舒巴坦应用11天。美洛西林舒巴坦和哌拉西林舒巴坦都是β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复合物，抗菌谱和抗菌活性相似。患者应用美洛西林舒巴坦后血常规示白细胞较前降低，药敏结果对二者都敏感，上述调整意义不大。

患者，男，61岁，2017.6.19入院，诊断为1.左肺小细胞癌 脑转移 胸膜转移 胸腔积液 2.高血压病。患者肺部感染诊断明确，先后给予莫西沙星联合亚胺培南西司他丁钠，万古霉素联合美罗培南治疗。患者入院期间多次调整抗菌药物，并联合应用特殊使用级抗菌药物，但对于抗感染疗效的评估指标如临床表现、生命体征、一般实验室检查（血常规、C反应蛋白、降钙素原等）、微生物学指标、胸部影像学等，病历中均未有体现。

4.联合应用指征不明确

患者行结肠病变EMR术，术后患者发热，最高39.5℃，查体无阳性体征。血常规示WBC8.65*10^9/L，N%90.01%，CRP 49.58mg/L，未送检标本培养+药敏，经验性联合应用左氧氟沙星、奥硝唑、头孢哌酮舒巴坦治疗。联合用药通常采用 2 种药物联合，3 种及 3 种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应亦可能增多。

患者诊断为肺部感染、支气管哮喘，升级使用特殊级抗菌药物美罗培南联合莫西沙星治疗，在《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）中，只有慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管扩张合并感染、社区获得性肺炎有铜绿假单胞菌感染危险因素时，才推荐了β-内酰胺类或碳青霉烯类联合环丙沙星或左氧氟沙星，但未推荐β-内酰胺类或碳青霉烯类联合莫西沙星，故此联合方案应用欠妥。

5.用药频次不合理

为保证药物在体内能发挥最大药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药动学和药效学相结合的原则给药。青霉素类（如哌拉西林）、头孢菌素类和碳青霉烯类（如美罗培南）属时间依赖性抗菌药，应一日多次给药。用量小达不到治疗效果，且易诱导病原菌耐药。过度延长用药时间，耐药菌感染机会增加。

抽查病历发现用药频次不合理情况，如患者行脑内血肿清除去骨瓣减压术。术后医嘱美罗培南由1g q8h，改为1g q12h，后又改为1g qd；患者诊断为急性肾炎、肺炎，医嘱给予哌拉西林他唑巴坦由3.75g q8h，后改为3.725g qd；患者诊断为1.上腔静脉压迫综合征 2.上腔静脉、右侧锁骨下、腋静脉血栓形成3.右肺癌 阻塞性肺炎，给予美洛西林钠4g qd应用15天；患者诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，肺部感染，急性肠炎，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠 bid治疗2天，调整为qd治疗3天。临床上应用时间依赖性抗菌药物，考虑感染好转或控制时，可降阶梯或停药，不应由一日多次给药改为一日一次用药。

6.感染诊断不明确

患者入院诊断为慢性心衰（心功能Ⅳ级），冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压（3级，很高危），肺气肿，前列腺增生，骨质增生，应用美罗培南12天；患者因肺栓塞入院，给予美洛西林舒巴坦治疗；患者诊断为1.继发性癫痫2.脑白质病变3.高血压病4.面部血管瘤，应用哌拉西林舒巴坦治疗。上述3例患者无感染相关阳性症状，体格检查、辅助检查及病程记录中无感染相关征象，感染诊断不明确。

根据患者的症状、体征、实验室检查或放射、超声等影像学结果，诊断为细菌、真菌感染者方有指征应用抗菌药物；由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的临床或实验室证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无应用抗菌药物指征。

三、其他药物应用问题

1.单硝酸异山梨酯注射液的应用

《硝酸酯类药物静脉应用建议》和《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》均建议不使用单硝酸异山梨酯注射剂。5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，口服生物利用度接近100%，静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显迟于同等剂量的口服制剂，静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血流动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应。

硝酸酯类药物静脉用药的目的是迅速控制心肌缺血、稳定血流动力学、改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少静脉用量，过渡至口服给药。另外，硝酸酯类存在耐药现象，抽查病例中发现存在单硝酸异山梨酯口服制剂和静脉制剂联合应用情况，可加剧其耐药现象，应予以避免。

2.围手术期止血药物的使用

抽取病历中存在术后应用矛头蝮蛇血凝酶止血情况，具体用法是2U溶于0.9%氯化钠注射液100ml静脉滴注。

矛头蝮蛇血凝酶注射1U后20分钟，健康成年人的出血时间测定会缩短至1/2或1/3，这种止血能保持2-3天。说明书中推荐术前一天晚或术前1小时肌注，术前15min静注。查阅相关文献该药物术前应用效果更好，故建议在患者术前一天或术前1小时肌注该药物，或术前15min静脉注射该药物，不推荐静脉滴注应用，也不推荐术前不用术后用。

3.围手术期质子泵抑制剂的应用

本次抽查病例发现围手术期应用质子泵抑制剂的使用特点：使用剂型多是注射剂；用药患者多为常规手术患者，并无应激性溃疡发生的高危因素；即使应预防使用的患者，对药物剂型和品种的选用、疗程长短也没有进行规范。

临床围手术期使用质子泵抑制剂应根据以下程序：①严格用药前的适应症评估；②根据评估结果，结合患者具体情况，确定需要使用的品种、剂型和疗程。目前公认的发生应激性溃疡大出血最重要的危险因素为长时间机械通气（＞48小时）和凝血机制障碍（PLT＜50*10^9/L或INR＞1.5），故存在这两个高危因素任意一个的手术患者均推荐给予预防。有至少一个高危因素也可考虑预防治疗：重大手术（＞4小时）；严重创伤；严重烧伤（＞35%）；严重颅脑外伤、脊髓损伤，Glasgrow Coma Score评分≤10（或不能执行简单的命令）；脓毒血症；多器官功能衰竭；脏器移植术后；合并休克或持续低血压；肝功能衰竭；急性肾衰竭；心肌梗死；肠梗阻；应用大剂量糖皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松）；1年内有消化道溃疡或上消化道出血史；胃内低pH值（pH＜1.3）；高龄（年龄≥65岁）。高危人群患者预防应激性溃疡发生，建议口服即可，不能经口服途径给药的，方可考虑静脉途径，对于存在两个以上高危因素的危重症患者，建议静脉给予。现在对于预防疗程尚无明确界定，建议患者临床出血的风险降低，术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防应激性溃疡的停药时机。但对于存在高酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。

4.维生素类制剂的应用

抽查部分手术病例患者不存在胃肠道功能障碍，患者在术前饮食尚可，通常手术当天禁食，第二天即可恢复饮食，部分患者在术后应用1天水溶性维生素和脂溶性维生素的意义值得商榷，未查到关于维生素类制剂促进术后伤口愈合的相关文献。建议术前评估患者营养状态后有选择性的应用维生素类制剂，同时脂溶性维生素与脂肪乳配伍使用更安全，在普通溶媒中如0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中稳定性比脂肪乳差。

5.中药注射剂溶媒的选择

本次抽查部分病历中红花注射液使用木糖醇注射液作为溶媒，木糖醇代谢速度较葡萄糖快，且不依赖胰岛素调控，不增加血糖浓度，因此临床常被用作糖尿病患者的糖代用品。红花注射液为中药注射剂，说明书中推荐使用5%或10%葡萄糖注射液为溶媒。对于糖尿病患者，可以酌情选用木糖醇或生理盐水等为溶媒，但对于其他患者，推荐选用说明书中规定的溶媒。

6.商品名或习惯用名的使用

《处方管理办法》中规定“医师开具处方应当使用经药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称、新活性化合物的专利药品名称和复方制剂药品名称”。抽查病例中发现医嘱“典必殊”、“美多丽”，建议使用通用名“妥布霉素地塞米松滴眼液”、“重组人表皮生长因子滴眼液”。

7.重复用药

抽查病例中发现溴己新与氨溴索联合应用，溴己新具有减少和断裂痰液中粘多糖纤维的作用，使痰液粘度降低，痰液变薄，易于咳出。氨溴索为溴己新在人体内的主要代谢产物，为粘液溶解剂，作用比溴己新强，且毒性小，耐受性好。二者药理作用相同，属重复用药，建议两种药物避免联合应用。

药物的合理应用是临床治疗中的关键，不合理的使用可诱发多种药源性疾病，并且有可能导致细菌耐药性增强。通过本次处方点评，发现我院在药物使用尤其是抗菌药物的临床应用还存在一些问题，如围手术期抗菌药物的品种选择、用药时机、疗程、适应症，治疗性应用品种选择、剂量频次等问题，在以后的工作中还应进一步改进，以确保患者的用药安全、有效、合理。