中药注射剂问世以来，因其具有药效迅速，作用强，生物利用度高等优点，被广泛应用于危重疾病急救、感染、心脑血管、恶性肿瘤等疾病的治疗上，成为现代中药剂型的重点开发项目之一。但是随着中药注射剂临床应用的增多，其不良反应尤其是过敏和中毒反应的发生率局高不下，不但给患者带来痛苦，甚至危及患者生命，中药注射剂的安全性问题在社会上引起了高度重视，并使整个中药行业受到影响，公众对中药注射剂的临床应用产生了信任危机，严重影响到我国中医药事业的生存和发展，因此，正确认识中药注射剂的不安全因素，解决中药注射剂的安全性问题极为迫切。

1中药注射剂安全性问题现状

2006年发生的鱼腥草注射液事件曾震惊整个医药行业[1][2]，后来又先后出现刺五加注射液、茵栀黄注射液、青海双黄连注射液致死事件[3][4]，中药注射液的安全性引起全面关注[5]。中药注射剂不良反应占整个中药不良反应的75%左右，专家认为，应正确认识中药注射剂潜在的风险，并尽快进行药品上市后的再评价，对中药注射剂的临床用药安全有效具有重要意义[6]。

中药注射剂是中药剂型中质量要求最高，也最易引发不良反应的剂型，而静脉滴注是引发不良反应最高的给药途径[7]。中药注射剂的安全性问题具有多发性、普遍性、临床表现多样性、不可预知性、不确定性、差异性等特点。不良反应以过敏反应为主、发生迅速、涉及多系统、多器官[8]。其不良反应种类较多，有专家进行统计分析，其中过敏反应占 43.12%，过敏性休克占19.27%，循环系统占11.93%，消化系统占8.26%，药物热占5.51%，血液系统占4.59%，神经系统占1.83%，呼吸系统占1.83%，肝脏损害占1.83%，肾损害占 1.83%[9]。有的药物还会引起血小板下降、溶血等不良反应。中药注射剂不良反应多数是首次用药就会出现严重症状，病情险重，发展迅速，若抢救不当即可迅速死亡，极为严重。因此，中药注射剂研究的当务之急乃安全问题。

2中药注射剂安全性问题产生的原因

2.1原材料质量的可控性低，药味复杂

中药的活性成分受很多因素的影响，土壤、气候、生态环境、养殖技术、产地、采收、加工和储存均会影响其含量变化，这些因素综合起来，使中药材的质量控制受到很大制约。中药注射剂以原料药的质量为依托，中药材质量控制的不稳定性直接导致了注射剂活性指标可控性低和质量不稳定。另外，在中药注射剂的研制中复方制剂较多，有些原料会使用非药典法定品种，药味的增减也会导致中药注射剂的有效性难以控制。由于药味越多制剂工艺越复杂，故在新药研发中，原方药味完全保留的情况较为少见。为了中药注射剂的产业化生产，往往缺少组方确定的全过程与原方进行药效及安全性对比的探讨，这就导致中药注射剂在研发、生产过程中与原处方出现不少偏差，而这些偏差是否会对中药注射剂的安全性带来影响也无从考究[10]。因此，中药原材料的选择、组方是否合理等都影响中药注射剂的安全性。

2.2中药注射剂临床试验存在局限性

我国中药注射剂临床试验的局限性也是导致中药注射剂安全性问题的重要原因之一。主要表现为以下几个方面：临床试验一般病例量较少、试验过程周期短、实验观察期较短、受试者的选择受限、用药条件控制相对严格等，这就导致实验者察觉药品发生的不良反应难度增加，对不良反应的了解程度也不够深入。随着中药注射剂的上市，用药病例量显著增加，用药时间不断增长，患者和疾病也呈多样性发展，一些隐藏着的不良反应随着不可控因素，如年龄、性别、体质差异、用药方法和用药剂量、药物间的相互作用等，急剧增加而逐渐显现出来[10]。

2.3生产工艺及质量标准方面的技术不足

当前我国中药注射剂工艺水平和技术依旧相对落后，其常用制备工艺为水醇法、醇水法、蒸馏法或上述方法的联合应用。上述方法虽然简便易行，但是生产周期长、易受环境影响、杂质不易彻底除尽、产品稳定性较差、质量不易控制，无法达到中药注射剂的质量控制要求，使药液中数种成分并存，杂质含量较高，有些杂质难以检出或去除，通过注射给药方式，越过了皮肤屏障和胃肠屏障，直接被组织吸收或进入血液，极易产生大量的不良反应，具有一定的危险性。还有些产品澄明度低，稳定性差，质量不易控制，难以保证产品的安全有效。此外，为提高有效成分的溶解度和稳定性等而加入的各种添加剂也可能会产生热源问题，给安全性带来隐患。在质量标准方面，中药注射剂除了有效成分有明确的定性定量检查外，其他成分没有明确的定性定量指标，使药品质量很难控制。现有的质量控制方法很难保证中药注射剂质量的均一和稳定，国家并没有强制推广指纹图谱等新技术来进行生产中的质量控制[11]。因此，质量标准的控制也会给中药注射剂的安全性带来问题。

2.4临床使用配伍不规范

中药注射剂在临床上的应用不规范，包括给药方法不规范和配伍不合理两个方面。在给药方法方面，给药间隔、给药剂量和持续时间、给药速度等不同均会出现不同的不良反应。据统计，不良反应70%出现在首次用药的24h内，40%出现在1h内，31.67%出现在30min内。在配伍方面，中药注射剂常用西药配伍应用，中西药结合起到协同增效的作用。但是中药注射液成分复杂，易出现氧化、变色、产生絮状物或沉淀等一系列变化。如复方丹参注射液与氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类药物配伍时，立即出现浑浊，有时有絮状沉淀、析出结晶等，与低分子右旋糖酐注射液混合静脉滴注，较易引起过敏反应[12]。双黄连注射液与氨基苷类抗生素等配伍时产生沉淀。不合理配伍还可引起微粒数的增加而超出药典规定，据文献报道，中药静脉注射中的不溶性微粒可造成局部血管堵塞或供血不足，甚至引起水肿、肉芽肿的产生，从而引起过敏反应和热原反应[13]。因此，临床应用中药注射液时，应尽量单独使用，不宜与其他药物于同一容器中混合应用。如需配伍应用时，应特别谨慎，以免造成不良反应的发生。

3解决中药注射剂安全问题的方法

3.1规范中药材生产，控制中药注射剂生产工艺

根据中药材本身的特点，应尽快建立中药材标准化生产基地，按照《中药材质量管理规范》（GAP）进行药材生产，使药材的生长环境、采收加工等规范化、标准化，加强中药材市场管理，保证流通领域的药品质量，讲究药材的道地性。在中药注射剂的生产工艺上，应严格控制生产工艺流程，遵循《中药注射剂液研究的技术要求》，从制剂学角度按照组方精简的原则，在产业化生产之前，将注射剂与原方进行药效和安全性对比，严格完善和规范中药注射剂的药品说明书内容，对可能引起的毒副作用、配伍禁忌均详细说明。

3.2提高中药注射剂质量控制水平，鼓励自主创新

药品生产企业理应对其产品的质量负责，在生产过程中严格执行《药品质量生产规范》（GMP），加大科研投入，增强自身研发能力，提高中药注射剂的生产工艺水平和质量控制水平。通过科学的实验寻找到中药注射剂合理的指标控制组分，如采用多组分指标的含量测定，结合指纹图谱控制，在生产过程中增加实时监控，严格执行生产工艺和质量标准，并进行相应的质量控制方法研究。相关部门应鼓励企业自主创新，进行专利保护、市场独占等方式回报企业在科研方面的投入，对于安全性无法得到保证的产品制定相应的淘汰机制[11]。

3.3开展不良反应监测，进行再评价

开展不良反应监测可降低药品在临床使用中的危害性，弥补上市前研究的局限性，及时发现重大药害事件，为上市后再评价提供服务。中药注射剂的安全隐患较大，应进行重点监控，建立严格的标准评价中药注射剂的安全性、有效性。药品上市后的再评价，具有持续性、长期性和动态性。许多药物都是上市后才发现问题的，按照标准的法规和技术要求研制出的药物并不能保证上市后不出现问题，临床适应症、给药剂量、给药方法等也需要在上市后逐渐认识并不断深化，因此，进行中药注射剂上市后的再评价具有重要意义[14]。中药注射剂的再评价应以《中药、天然药物注射剂基本技术要求》为依据，结合生产工艺、处方、临床抽检和药品不良反应监测，对中药注射剂的风险和效益进行综合分析，做出科学评价。

3.4临床合理用药

临床使用时，医务人员应严格按照药品适应病征、剂量和给药方法合理使用中药注射剂，熟悉药物的不良反应、相互作用、溶媒选择等相关注意事项。观察药品性状是否与说明书一致，如发现变色、沉淀等不正常现象，应立即停止使用。用药前应详细了解病人的过敏史，增加临床试验，尽量避免其他药品混合配制，随时观察不良反应的发生，加强用药监护。静脉输液时需避免快速输注，过敏体质者使用时更应慎重，年老体弱者、心肺严重疾患者应避免使用，或慎用。在静脉滴注时要细心观察，并要有相应的救治措施。注重医护人员与临床药师的沟通，加强中药注射剂的研究[15]。

4 结语

总之，中药注射剂由于生产技术不足，质量控制系统不完善，化学成分复杂，使用过程中用药配伍不规范等多种因素影响，引起不少不良反应的发生。但是，中药注射剂的问题是可以认识、质量也是可以控制的。多数中药注射剂发生严重不良反应的概率很低，甚至低于青霉素不良反应发生率，分析这些不良反应，不合理使用所致占了70% 以上。在临床上坚持合理用药的原则，开展不良反应监测，进行上市后再评价，科学严谨用药，使中药注射剂更好的服务于大众健康。