氨溴索是目前临床广泛应用的祛痰药，它通过分解痰液中的酸性糖蛋白纤维，从而降低痰液粘稠度，同时还增加支气管腺体分泌，促进Ⅱ型肺泡细胞产生表面活性剂，通过增强支气管粘膜纤毛运动等作用促进呼吸道内痰液的排除，从而改善呼吸状况。氨溴索在慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性支气管炎急性发作、支气管哮喘等伴有痰液分泌异常或排痰功能不良的肺部疾病中发挥很好的祛痰效果。此外，有文献报道氨溴索在肺泡蛋白沉积征、呼吸窘迫综合症等疾病的预防和治疗中亦可发挥积极的作用。

药品说明书是临床医师开具处方和临床药师审核处方的基本依据。在查阅了来自不同厂家的注射用氨溴索药品说明书后可以看出，其每日应用剂量不会超过90 mg（成人及12岁以上儿童）。然而在临床应用和文献报道中我们发现，氨溴索的超说明书剂量应用现象十分普遍。虽然近年来国内外的研究提示氨溴索在大剂量应用时可发挥肺保护作用，但是氨溴索说明书中并未对氨溴索的应用剂量做出修改，那么临床中超说明书剂量氨溴索的应用是否优于常规剂量呢？本文以疾病分类对已报道的氨溴索超说明书剂量应用临床研究文章进行回顾总结，从而为氨溴索的临床合理应用提供文献依据。

1 氨溴索超说明书剂量临床应用

1.1 用于COPD

COPD是一种以持续气流受限为特征的慢性进行性疾病，与气道和肺脏对有害气体和颗粒的慢性炎症反应关系密切。目前全球40岁以上人群COPD的发病率已高达9%～10%，是人类死亡的第三大原因。患者常咳少量黏液性痰，合并感染时痰量明显增多，常有脓性痰，因此祛痰药物在COPD治疗中具有重要意义。

李为春等人观察了超说明书剂量的氨溴索在COPD治疗中的作用。60例COPD急性加重期患者被随机分为对照组和治疗组各30例。对照组给予常规抗感染、平喘的治疗；治疗组在常规治疗的基础上同时联合应用盐酸氨溴索（90 mg/d），连用7 d。结果显示与对照组相比，治疗组咳嗽、咳痰、痰粘度、喘息、睡眠等均显著改善（P＜0.05），不良反应少且均为胃肠道反应（恶心、呕吐、消化不良），无过敏反应发生。邓清军等人研究表明大剂量的盐酸氨溴索有助于COPD急性加重期并呼吸衰竭的治疗。69例患者随机分为对照组（34例）和大剂量组（35例），两组均予以常规综合治疗（抗感染、平喘、营养支持、吸氧等）。对照组在常规综合治疗的基础上加用盐酸氨溴索30 mg/d，大剂量组在常规综合治疗的基础上加用盐酸氨溴索500 mg/d，连用7 d。结果显示，大剂量组显效率和总有效率显著优于对照组，大剂量组血气分析指标较对照组明显改善（P＜0.05）。对照组出现一例轻微胃肠道反应，大剂量组出现2例轻微胃肠道反应，两组均无过敏反应出现。这提示大剂量盐酸氨溴索用于COPD的治疗较常规剂量更有效，且耐受较好，不良反应少。

刘安立等人还评价了氨溴索序贯治疗方案对COPD急性加重期患者的疗效。74例患者被随机分成对照组（37例）和治疗组（37例），均采取常规治疗。治疗组在常规治疗基础上再采取氨溴索序贯治疗。序贯治疗方案如下：前3 d给予静脉滴注盐酸氨溴索285～315 mg，每8小时1次；3 d后给予静脉推注盐酸氨溴索60～75 mg，每8小时 1次；病情稳定后再给予口服盐酸氨溴索缓释片75 mg，每8小时 1次，疗程7 d。结果显示，治疗组血清炎症标志物—CRP的水平较对照组显著下降，这提示大剂量氨溴索可有效控制机体炎症。治疗组总有效率较对照组显著升高，FEV1%、FEV1/FVC及动脉血气指标均有改善且无明显不良反应。氨溴索序贯治疗的临床研究表明，短时大剂量使用氨溴索治疗COPD急性加重期患者安全、有效。

大剂量氨溴索在COPD急性加重期的应用主要是基于其抗炎、抗氧化作用，此外，氨溴索本身还具有抗病毒、抗真菌等作用。更重要的是，氨溴索能提高肺泡上皮衬液中抗生素浓度，达到协同抗感染的作用，临床上氨溴索也常常与抗生素联合应用于肺部感染。

1.2 用于急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由于严重感染、创伤、休克、中毒等各种致病因素作用所导致的临床综合征，主要表现为弥漫性肺血管内皮和肺泡上皮细胞损伤以及肺泡表面活性物质减少。

有学者对大剂量应用氨溴索治疗ARDS的研究进行了meta分析，该研究检索了1979-2011年发表的中外文文献，共筛选了10篇文献（均为随机对照研究），纳入患者459例(大剂量组233例，常规治疗组226例)。系统评价结果显示，大剂量氨溴索的应用能明显改善ARDS患者PaO2、PaO2/FiO2，改善肺损伤，缩短机械通气时间及ICU入住时间，降低死亡率。由于此研究纳入的临床研究偏倚风险较高，仍需更多高质量大规模的临床研究提供数据支持。ARDS患者肺泡表面活性物质下降，从而导致气道陷闭、肺不张等加重病情，大剂量氨溴索促进Ⅱ型肺泡细胞产生表面活性物质，从而改善肺泡的表面张力，改善肺功能。

1.3用于重症肺炎

来自世界卫生组织最新的统计数据显示，肺炎是导致人类死亡的第四大原因。重症肺炎在肺炎的常见症状基础之上常伴随呼吸衰竭和其他器官功能障碍的症状，通常需收入ICU治疗，死亡率高。

段玲等观察了大剂量氨溴索治疗重症肺炎疗效。研究人员将56例重症肺炎患者随机分为对照组（26例）和观察组（30例），两组均接受常规治疗，同时，对照组在常规治疗的基础上给予静脉滴注氨溴索60~180 mg/d，观察组在常规治疗的基础上给予静脉滴注氨溴索900 mg/d，治疗疗程为8~14 d。研究结果显示观察组较对照组能明显改善发热、咳嗽等症状，无过敏反应发生。大剂量氨溴索明显缩短肺部湿性啰音消失时间，观察组PaO2、PaO2/FiO2均优于对照组， IL-8、TNF-α等炎症因子较对照组明显降低。由此可以看出大剂量氨溴索较常规剂量能更好的改善呼吸系统症状，改善氧合情况，降低机体炎症，在重症肺炎的治疗中发挥积极明确的治疗作用。此外，有报道指出乌司他丁联合应用大剂量的氨溴索（300 mg/d）治疗重症肺炎较单独应用乌司他丁能更好改善肺功能及运动能力。

1.4用于围手术期

不少文献报道，大剂量氨溴索可应用于围手术期，起到肺保护作用，降低并发症的发生率，改善预后。董硕等系统研究了不同剂量盐酸氨溴索对开胸手术围术期肺保护作用。他的研究指出围术期应用大剂量氨溴索（15 mg/kg/d）有效改善患者术后PaO2、PaO2/FiO2，提高患者术后FEV1/FVC水平。进一步的研究显示，大剂量氨溴索明显降低MDA、SOD、ICAM-1的水平，这提示大剂量氨溴索能通过抗炎、抗氧化起到肺保护的作用。

有学者研究了大剂量氨溴索对术后顽固性肺不张的疗效。治疗组给予氨溴索500-600 mg，每日2次，连续使用7 d。术后15 d 大剂量治疗组95%的患者肺组织复张，同时与对照组相比并发症相应减少，住院时间明显缩短。此研究表明，大剂酸氨溴索有效改善肺功能，促进肺复张。

大剂量盐酸氨溴索应用于肺癌围手术期亦可改善呼吸功能、减少术后肺部并发症的发生。研究人员将72例肺癌根治术后患者随机分成常规剂量组与大剂量治疗组。结果显示，大剂量盐酸氨溴索可显著减少肺癌根治术后肺部并发症的发生，并改善肺功能，同时大剂量氨溴索能明显减少抗生素的使用时间和患者的住院时间。Wang等的研究也证实了这一观点。同样，大剂量氨溴索在食管癌围手术期的应用也得出了类似的结论。

目前德国版沐舒坦（盐酸氨溴索注射液）说明书已经批准其用于手术后肺部并发症的预防性治疗，应用剂量为1 g/d。近期，广东省药学会组织编写并印发的《超药品说明书用药目录（2015年版）》也将超说明书剂量氨溴索(1 g/d)应用于接受胸部手术的高危患者列入目录中。

1.5其他

《新编药物学》记载大剂量氨溴索（每次250-500 mg，每天2次）具有降低血浆尿酸浓度、促进尿酸排泄的作用，可用于治疗痛风。有文献报道，在亚低温脑保护治疗中，大剂量氨溴索能减轻机体炎性，并减少气管切开，缩短机械通气时间，发挥肺保护作用。此外，在多发性骨髓瘤化疗中加用大剂量氨溴索能显著抑制单核细胞合成分泌IL-6、TNF、IL-1等炎性因子，促进肿瘤细胞凋亡，抑制破骨细胞活性，并能够部分对抗化疗药物致肺间质纤维化的副作用，从而起到肺脏保护。

2 讨论

目前，国内外超说明书用药的现象十分普遍。2008年，Stafford在《新英格兰医学杂志》发表文章探讨了美国超说明书用药的问题，文章指出约21%的处方存在超说明书用药的现象，而73%的超说明书用药很少或根本没有科学研究的证据支持。我国超说明书用药的情况也十分严重，而且目前尚无立法规范。药品说明书是医师开具处方和药师审核处方的基本依据，具有法律效力，尤其在当今医患关系紧张的背景下，对超说明书用药更应慎重。然而，由于临床医学的前沿性和复杂性，药品说明书存在明显的滞后，在临床实践中超说明书用药是不可避免的。

氨溴索能够活化粘液-纤毛系统，并改变分泌物的粘液/浆液比值，从而降低痰液粘稠度，使痰易于咳出，这是其最基本的药理作用。氨溴索还可增加抗生素在肺组织中的浓度，从而增强抗生素治疗肺部感染的疗效，这是联合氨溴索治疗肺部感染的基础。此外，氨溴索还具有抗炎、抗氧化等作用。对氨溴索的药代动力学研究表明，其在肺组织内浓度为血浆浓度的17-20倍，氨溴索对肺组织的高选择性是氨溴索能够大剂量应用的药代动力学基础。毒理学数据显示氨溴索的毒性指数非常低，无致突变性。氨溴索通常能很好耐受，偶见轻微的胃肠道反应（主要为胃部灼热、消化不良及恶心、呕吐等），过敏反应较少出现，极少报道使用氨溴索出现严重的急性过敏性反应，但其与氨溴索的相关性尚不能明确。

通过本文的文献汇总可以看出，超说明书剂量应用氨溴索在多种呼吸系统疾病的治疗、围手术期并发症的预防及预后改善乃至肿瘤化疗中能够发挥积极的治疗或辅助治疗的作用，并且效果优于常规剂量治疗。尽管目前绝大多数研究均支持氨溴索超说明书剂量应用安全有效，但是这些临床研究的样本量太小，还缺乏大规模多中心的临床研究为临床应用提供进一步的循证医学支持。此外，考虑到药品说明书的法律效力及当前的医患关系背景，在临床应用过程中如涉及到超说明书用药的情况，应将超说明书用药的利弊告知患者或家属，签署知情同意书后并经临床药师审核后在密切监护下使用。