化学药物治疗（简称“化疗”）是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一。尽管对肿瘤细胞有很好的杀伤力，但多数化疗药物会导致不同程度的骨髓抑制，使外周血细胞数量减少，从而影响化疗方案的进行。因血细胞中中性粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降，当中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L时，称为中性粒细胞缺乏症（Agranulocytosis），此时患者易发生感染、发热，应采取保护性隔离，使用抗菌药物及造血生长因子等直至中性粒细胞数目恢复。本文对我院21例初始方案或升级方案中使用喹诺酮类抗菌药物在化疗后中性粒细胞缺乏病例中防治感染进行研究和总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料 

收集我院2012年1-12月化疗后发生中性粒细胞缺乏的患者病例108例，其中中性粒细胞缺乏发生后使用喹诺酮类抗菌药物病例21例。男9例，女12例，年龄22-84岁，平均年龄为49.67±16.86岁。其中急性白血病9例，乳腺癌4例，子宫癌1例，肺癌3例，淋巴瘤2例，骨髓增生异常综合征2例。

1.2 中性粒细胞减少程度划分标准

根据WHO抗肿瘤药物血液系统急性及亚急性毒性反应分度标准，中性粒细胞减少程度可分为Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。Ⅰ度：1.5-1.9×109/L，Ⅱ度：1.0-1.4×109/L，Ⅲ度：0.5-0.9×109/L，Ⅳ度：<0.5×109/L。其中Ⅳ度减少即为中性粒细胞缺乏症。本研究选取病例均为中性粒细胞缺乏症患者病例。

1.3 辅助检查

化疗后监测患者体温和血常规，如出现中性粒细胞缺乏症，每日复查血常规。

1.4 中性粒细胞缺乏症用药方案

我院患者出现中性粒细胞缺乏时，即使用抗菌药物及造血生长因子，本研究中21例化疗导致中性粒细胞缺乏的患者在初始方案或升级方案中单独或联合使用了喹诺酮类抗菌药物，复查白细胞和中性粒细胞的变化情况，中性粒细胞计数≥0.5×109/L为有效，并观察感染和不良反应情况。

1.5 统计学方法

数据应用SPSS17.0统计软件进行分析，用药前后比较采用配对t检验，结果以平均数±标准差表示，p<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 21例中，治愈5例，好转15例，无效1例，总有效率为95.2％，无效的1例患者因肺纤维化、感染不能控制而死亡。患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热18例，经治疗后体温恢复正常的有14例，退热率为77.7％；3例体温正常，未发生感染。从粒缺开始至中性粒细胞计数≥0.5×109/L所需时间平均为7.29±6.03天。疗效和检出病原菌情况见表1。

患者化疗后开始发生中性粒细胞缺乏时和用药后白细胞计数(WBC)分别为(0.88±0.34)×109/L和(2.85±1.35)×109/L；中性粒细胞计数(NEU)分别为(0.24±0.16)×109/L和(1.58±0.81)×109/L，用药前后比较差异有统计学意义(p<0.05)，见表2。

表1 患者中性粒细胞缺乏用药后疗效和检出病原菌情况

Table 1 Efficacy on agranulocytosis after medication administration and pathogen

表2 患者化疗后开始发生中性粒细胞缺乏时和用药后WBC和NEU检测结果

Table 2 WBC and NEC in patients with agranulocytosis before and after medication administration

2.2 21例应用喹诺酮类抗菌药物治疗中性粒细胞缺乏的病例中，3例单用左氧氟沙星，0.6g，qd或0.5g，qd静脉滴注给药，均未检出病原菌，转归良好，无继发感染。其他初始使用喹诺酮类抗菌药物的，6例联用1种抗生素，7例联用2种抗生素，1例联用3种抗生素，中性粒细胞计数仍<0.5×109/L时，应用头孢匹罗、美罗培南、亚胺培南西司他丁和/或万古霉素。升级使用喹诺酮类抗菌药物的，1例升级使用左氧氟沙星联合哌拉西林舒巴坦，2例升级使用莫西沙星，1例升级使用莫西沙星联合亚胺培南。

2.3 病原学

中性粒细胞缺乏初始感染的病原菌，常见的革兰氏阳性菌有凝固酶阴性的葡萄球菌、草绿色链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等；常见的革兰氏阴性菌有大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等。本研究中15例做了标本培养，送检率为71.4%，经咽拭子、痰、血等培养，6例检出病原菌，检出率为28.6%，其中1例金黄色葡萄球菌；2例嗜麦芽窄食单胞菌；1例洋葱伯克霍德菌；1例鲍曼不动杆菌；1例铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌。

2.4 安全性评价

研究病例中，偶发胃肠道不良反应：表现为腹痛、恶心、纳差等，患者可耐受。中枢神经系统不良反应：表现为精神不振、头痛、头晕、失眠等，停药后短时间内缓解。

3 讨论

化疗后骨髓抑制，发生率高达50%-91.3%，会严重影响化疗及肿瘤治愈率；而白细胞和中性粒细胞的急剧减少可导致院内感染，并引发肿瘤患者死亡。我院21例使用喹诺酮类抗菌药物防治化疗后中性粒细胞缺乏的病例进行研究，结果显示：患者使用抗菌药物和造血生长因子前后WBC和NEU的比较差异有统计学意义(P<0.05)，中性粒细胞缺乏持续时间为7.29±6.03天，总有效率为95.2%，退热率为61.1%，6例检出病原菌。

左氧氟沙星有较强的抗革兰氏阳性微生物活性，0.5g/d可能产生的抗铜绿假单胞菌活性不足，但0.75g/d达到的抗菌浓度较高。有研究应用左氧氟沙星单药治疗发热和中性粒细胞减少的低危患者，但尚缺乏明确的临床试验对其疗效进行评估，因此无充分资料支持左氧氟沙星或其他喹诺酮类抗菌药物单药治疗。若使用单药治疗中性粒细胞缺乏，可选择广谱抗假单孢菌类头孢菌素类、碳青霉烯类或哌拉西林他唑巴坦。

感染的中性粒细胞缺乏病人在临床表现上与非感染的病人鉴别困难，现有的诊断性实验不能迅速、有效、高敏地区分发热的原因。本研究中18例中性粒细胞缺乏伴发热，但如果出现咽痛、腹痛、肛周疼痛等感染的症状，体温正常者也应考虑急性感染，应立即取标本进行病原学检测和药敏试验，根据药敏结果选择合适的抗菌药物。多数情况下，出现感染征象开始阶段就应该经验性地使用大剂量广谱抗菌药物，选择适当的初始治疗方案可以有效控制病情，再根据试验结果进行调整。

根据IDSA指南，对于中性粒细胞减少的发热患者的初始治疗，尚没有一项经验性治疗方案明显优于其他方案，接受喹诺酮类预防用药的全因死亡率和感染相关死亡率大大下降，其中应用环丙沙星预防者尤为明显。如果抗生素疗程结束，已无感染症状和体征，但患者仍旧有中性粒细胞减少，可重新应用喹诺酮类抗菌药物进行预防。

通常不推荐喹诺酮类预防用药中加用抗革兰氏阳性菌活性药物，如万古霉素等。如果有特定的临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时，疑似或确诊为抗生素耐药时，可在初始方案基础上联用该类药物。

本研究中出现的不良反应主要有胃肠道和中枢神经系统不良反应，程度均较轻，停药后短时间内缓解。